En intervju med biologen Vadim Gladyshev om orsakerna till åldrande och möjligheterna att förlänga livet
Laboratory for Systems Biology of Aging öppnades vid N. N. Belozersk Moskva statsuniversitet 2017 finansierades med ett bidrag från ryska regeringens regering. Det leds av en kandidat från Moskva State University, professor vid Harvard School of Medicine Vadim Gladyshev. "Attic" frågade honom om varför vi blir gamla, vad vi ska göra med det och vad hans kollegor i Ryssland och USA gör.
Det finns en hel del åldrande begrepp. Låt oss titta på denna process först på en liten cellnivå. Hur skulle du definiera en gammal cell?
- Ur min synvinkel är åldrande ackumulering av skadliga förändringar med åldern. Detta är inte bara molekylär skada, förändringar kan vara annorlunda: det kan finnas en överskott eller otillräcklig mängd av någon komponent, eller cellulär obalans eller några andra förändringar. Till exempel i proteinkomplexets sammansättning är ett protein mer än nödvändigt, och det andra är inte tillräckligt. Dessa förändringar ackumuleras med åldern. Detta gäller både cellen och organismen, eftersom de flesta encelliga organismer åldras såväl som flercelliga organismer, det är inte mycket skillnad. Men i en multicellulär organism är det svårare, eftersom olika organ och olika celler inuti organ åldras i den, och de på något sätt interagerar med varandra. Olika organ kan åldras med olika hastigheter, olika celler kan åldras med olika hastigheter och de påverkar varandra.
Finns det någon form av gräns som du kan skilja en gammal bur från en gammal?
- Nej, det är en så kontinuerlig process. Åldrande börjar faktiskt med befruktning. Ägget befruktades, en ny organism uppstod och började omedelbart åldras. Det är bara att det finns en hög dödlighet bland embryona, så skador är ännu inte synliga mot bakgrund av allt annat. Detta manifesterar sig faktiskt först efter nio år, när det gäller människor, när dödligheten börjar stiga med åldern.
Kan du utesluta en viktig orsak till åldrande?
- Det är problemet. Det är inte klart hur man gör ett experiment som skulle återspegla övergången av hela systemet till det gamla tillståndet, och inte några av dess delar. Vanligtvis tar de en del, till exempel någon gen eller organell, och tittar på dem och försöker förstå åldrande. Men detta kan inte helt återspegla den åldrande bilden av hela organismen.
Kampanjvideo:
Så vi kan inte ta en enda faktor och kalla det orsaken?
- Det finns inget huvudskäl till åldrande. Det kan inte existera i princip. Föreställ dig följande situation: någon faktor har blivit begränsande. Här är det - huvudorsaken till åldrande, på grund av att allt blir gammalt. Naturligt val kan då förväntas försvagas för alla andra komponenter. Låt oss säga att det finns något annat protein som fungerar mycket bra, det bryts inte ner och det fungerar hela livet. Och en mutation uppstod i honom, han blev lite värre på grund av detta. Men det spelar ingen roll, det elimineras inte genom urval, eftersom ett annat skäl till åldrande fortfarande är begränsande. Sedan uppstod en mutation i en annan gen, i en tredje … Allt kommer gradvis att bli värre och värre tills det synkroniseras med den faktor som var huvudfaktorn i vår början. Som ett resultat kommer många faktorer att agera tillsammans om åldrande, och det kommer inte att finnas en huvudsaklig. Men synkroniseringen kommer inte att vara perfekt,och detta manifesterar sig annorlunda i olika arter. Möss, särskilt laboratorier, dör ofta av vissa typer av cancer, och människor dör av hjärtsjukdomar. Detta händer eftersom synkroniseringen av utrotningsprocesserna inte är absolut, det finns en annan predisposition för åldersrelaterade sjukdomar.
Hur entydigt är åldrandet av celler och åldrande av organismen förbundna? Anta att vi har en naken mullvadrotter som praktiskt taget inte åldras. Samtidigt skrev du nyligen att vissa åldrande mekanismer hittades i den. Betyder det att enskilda celler utsätts för åldrande, men mullråttan själv inte är det?
- Nej, det är inte helt sant. Jag tror att grävaren också blir gammal. Han lever bara mycket länge. Och eftersom alla skadorna samlas ihop är det svårt att hitta grundorsaken. Men ibland kan du manipulera ett slags referensprotein som påverkar många andra processer. Låt oss säga att vi tog bort det - allt har förändrats, kroppen har blivit annorlunda och nu åldras den lite annorlunda och kan åldras längre. Så är det med grävmaskinen: den åldras längre och den åldras så länge att det är mycket svårt att märka denna process.
Men ansamlas enskilda åldrande celler i kroppen fortfarande?
- Säker. Till exempel har det neuroner. De bildas under embryonal utveckling. Sedan ersätts de inte, de är icke-förnybara celler. Ibland händer något i dem, till exempel har en mutation inträffat eller något annat fel - neuronet har dött och det kan inte ersättas på något sätt. Någon tid har gått - en annan neuron dör, en annan, en tredje. Det visar sig att kroppen inte kan åldras. Detta gäller för alla däggdjur.
Vladimir Skulachev och medförfattare framhöll antagandet att mullvattensråttan är en neotenisk mus (det vill säga en där utvecklingen bromsas kraftigt. Därför börjar individer att återge sig i barndomen - författarens anmärkning), och en man är en neotenisk apa. Därför åldras en mullråttan långsammare än en mus, och vi - långsammare än apor. Har vi några egna mekanismer som gör att vi kan åldras långsammare?
- Det här är en intressant fråga. Vi har ett projekt om detta ämne i Moskva-laboratoriet. Vi försöker bara upptäcka på utvecklingsprocessens nivå några vanliga särdrag mellan råttor mellan män och mullvad i jämförelse med deras närmaste släktingar, som inte är neoteniska. I farten hittas inte generna som är ansvariga för dessa processer, men vi letar fortfarande.
Finns det en chans att vi kan låna en mekanism för livslängd från grävaren?
- Ja, det här är en av huvudidéerna i mitt laboratorium. Vi vill studera långlivade organismer, inklusive mullråttan, och på något sätt använda mekanismerna som har uppstått i dem under evolutionen. Men för människor är detta naturligtvis inte en fråga om imorgon, för det första måste du kolla på möss.
Diagram över den jämförande livslängden för olika djur. [A] Maximal livslängd, i förhållande till en vuxens massa; [B] Exempel på långlivade arter; [C] Jämförande läge för vissa däggdjursarter i förhållande till deras genomsnittliga livslängd. Illustration från en artikel av Siming Ma, Vadim N. Gladyshev. Molekylära signaturer av livslängd: insikter från jämförande studier mellan olika arter / seminarier i cell- och utvecklingsbiologi.
Vilka av livförlängningsstrategierna tror du har flest chanser inom en snar framtid?
- En trend är enkla ingrepp som kaloribegränsning, de är redan där, de kan testas. Att locka mekanismer från långlivade organismer är en andra trend på längre sikt, med potentialen för mer drastiska förändringar i livslängden. Konventionella enkla ingripanden hos möss förlänger livslängden med 20-30% maximalt. Om den överförs till en person - och sannolikt [sådana ingripanden] inte fungerar så bra för honom - är detta en ökning av [livslängden] med 10 eller 20 år, idealiskt. Och det finns ett tredje alternativ - det är helt nytt, bara en artikel om detta ämne har publicerats, det finns fortfarande lite data här - detta är föryngring in vivo, inuti kroppen, när de så kallade "Yamanaka-faktorerna" kan uttryckas. Dessa är fyra transkriptionsfaktorer som gör det möjligt för en cell att flytta från en vuxen till ett embryonalt tillstånd. Detta arbete kom ut för ett år sedan. Där uttryckte forskare dessa fyra gener i möss, några av cellerna passerade till ett yngre tillstånd och musen började leva längre. Men problemet är detta: när vi föryngrar cellen ökar vi stor sannolikheten för cancer. Därför fuskade de lite, eller något: de gjorde ett experiment på en kortlivad mösslinje, som inte hade tid att utveckla cancer. Men i princip är detta en mycket bra idé. Du kan samtidigt föryngra och bekämpa cancer, kombinera dessa strategier. Detta område har stor potential. Jag har hört från flera laboratorier att det för närvarande pågår forskning om detta ämne.vi ökar sannolikheten för cancer. Därför fuskade de lite, eller något: de gjorde ett experiment på en kortlivad mösslinje, som inte hade tid att utveckla cancer. Men i princip är detta en mycket bra idé. Du kan samtidigt föryngra och bekämpa cancer, kombinera dessa strategier. Detta område har stor potential. Jag har hört från flera laboratorier att det för närvarande pågår forskning om detta ämne.vi ökar sannolikheten för cancer. Därför fuskade de lite, eller något: de gjorde ett experiment på en kortlivad mösslinje, som inte hade tid att utveckla cancer. Men i princip är detta en mycket bra idé. Du kan samtidigt föryngra och bekämpa cancer, kombinera dessa strategier. Detta område har stor potential. Jag har hört från flera laboratorier att det för närvarande pågår forskning om detta ämne.
”Men i det här fallet kan vi ha ett problem att vi är långsammare med att lära oss att bekämpa cancer än att omprogrammera celler
- Varför i fallet med cancer har det också varit mycket stora framsteg de senaste åren. Cancer sekvenseras nu, de viktigaste drivarna har hittats för varje typ av cancer, och hämmare väljs för dessa förare. Tidigare var behandlingen enkel: kemoterapi eller radio - och hej, det är samma för alla. Och nu tar de cancer, sekvenserad och vet redan vilken hämmare de ska ta, som verkar på själva genen som förvirrade. Detta är en helt annan nivå.
Författare: Polina Loseva
