Spanska forskare har funnit att när möss är genetiskt konstruerade, ökar längden på telomerer i deras celler. Detta tillåter dem att förlänga livet, men det är nödvändigt att gå till några trick så att ett riktigt monster inte visas på det vita ljuset. "Lenta.ru" talar om en riskabel metod för föryngring av åldrande celler.
Telomerer är ändarna på kromosomer, som bildas genom att upprepa delar av DNA, som består av sex nukleotider (TTAGGG). Trots sin uppenbara värdelöshet utför de en mycket viktig funktion. Faktum är att när celler delar sig börjar kromosomer kopieras, men denna process går inte utan spår för dem. I nya kromosomer är ändarna alltid något kortare än hos föräldrar. Telomerer spelar rollen som skyddande mössor eftersom de inte har viktig genetisk information.
Men med varje generation celler förkortas telomerer mer och mer, tills ett kritiskt ögonblick, kallad Hayflick-gränsen, inträffar. Celler, efter att ha nått denna gräns, delar sig inte längre och dör.
Vissa celler (stam, kön och andra andra) kan öka längden på sina telomerer. Detta beror på ett enzym som kallas endogent telomeras. Det lägger till samma TTAGGG-fragment till slutet av kromosomer, och om du ökar mängden i celler, kan de dela sig på obestämd tid och övervinna Hayflick-gränsen.
Stamceller i den vuxna kroppen åldras också gradvis, eftersom det inte produceras så mycket telomeras i dem. Det räcker emellertid för att levande organismer finns i många år och läker sina sår om och om igen.
När biologisk vävnad skadas startar processerna för regenerering. Stamceller delar sig och blir normala somatiska celler (kropp). Sådana”avkommor” förlorar inte bara pluripotens, det vill säga förmågan att transformera (differentiera), utan förlorar också förmågan att syntetisera telomeras. Kroppen tillåter därför endast vissa grupper av celler att dela sig på obestämd tid, eftersom risken för cancertumörer annars skulle öka mångfalden.
Embryonala stamceller
Kampanjvideo:
Foto: Nissim Benvenisty / Wikimedia
Vad förvandlar stamceller till normala celler? Även om samma gener finns i alla kroppens celler kan några av dem stängas av i en viss vävnadstyp. Till exempel, i nervvävnaderna i hjärnan, genom vilka elektriska impulser passerar, fungerar en uppsättning gener och på Langerhans holmar, som är i bukspottkörteln och producerar insulin, en annan. Ett högre nivå som består av epigenetiska faktorer - molekyler som kopplas till DNA och reglerar dess funktioner - sätter och stänger av gener. Hela uppsättningen faktorer kopplade till den dubbla helixen bildar ett epigenom, och det är naturligtvis olika i varje vävnadstyp.
En logisk slutsats följer av detta: för att förvandla en cell tillbaka till en stamcell måste du ändra den med en epigenom, med andra ord, omprogrammera den. Detta kan uppnås genom att införa fyra specifika föreningar som kallas Yamanaka-faktorer (OSKM - Oct4, Klf4, Sox2 och c-Myc). De är också involverade i epigenetisk reglering och upprätthåller cellernas förmåga att differentiera. De användes först 2006 av den japanska forskaren Shinya Yamanaka, som kunde förvandla fibroblaster till inducerade stamceller (iPS-celler). För detta, 2012, fick forskaren nobelpriset.
Yamanaka förnyade faktiskt enskilda celler genom att omprogrammera dem på den epigenetiska nivån och starta processen för skillnad. Frågan uppstår: är det möjligt att göra samma sak med en hel organisme, åtminstone med en mus? Problemet är att genom att göra detta bryter vi förbundet "det bör inte finnas många stamceller", eftersom, som redan nämnts, risken för cancer ökar. Dessutom är det meningslöst att förvandla organ och vävnader till klumpar av homogena iPS-celler - kroppen kommer helt enkelt att dö. En annan svårighet ligger i det faktum att inducerade stamceller spontant kan utvecklas till teratomas (från forntida grekiska τέρατος - "monster") - tumörer i form av underutvecklade organ, som tänder, ögon eller till och med hjärnan.
Det visade sig dock att det är fullt möjligt att undvika tumörer. Så du kan inte förvandla somatiska celler till stamceller, beröva dem deras funktionalitet, men bara kort aktivera Yamanaka-faktorerna för att föryngra vävnaderna något. För att göra detta har forskare skapat transgena möss och infört en kassett med en uppsättning på varandra följande gener som kodar OSKM i deras DNA. Kassetten, kallad polycistronic (cistron är densamma som genen), slås på i närvaro av det halvsyntetiska antibiotika-doxycyklin. Därigenom produceras Yamanaka-faktorer. Utan ett antibiotikum kommer omprogrammeringen att upphöra.
Telomeras (gröna prickar) i bukspottkörteln hos GM-möss
Foto: Maria A. Blasco / CNIO
Spanska forskare, som studerade förändringarna i telomerer hos omprogrammerade möss, beslutade att inte komplicera uppgiften. För deras ändamål räckte det att aktivera polykistronisk kassett och spåra vad som händer med kromosomernas ändar. Närvaron av teratom och dysplasi i djurvävnader indikerade att omprogrammeringen var framgångsrik.
Forskare har funnit att när somatiska celler förvandlas till stamtelomerer förlängs de. Detta är logiskt med tanke på att iPS-celler kan delas på obestämd tid. Dessutom har forskarna fastställt att telomeras spelar en viktig roll i detta.
Fram till nu hade genetiker inte bevis för att det är möjligt att inducera endogent telomeras i en vuxen organism med hjälp av epigenetiska faktorer. Men det är exakt vad som händer. Yamanaka-faktorerna verkar byta genkaskader och så småningom aktivera det telomerförlängande enzymet.
Cancerceller HeLa
Foto: Public Domain / Wikimedia
En liknande process följer inte bara omprogrammeringen av somatiska celler, utan också deras malignitet. Cancerceller har mycket gemensamt med stamceller. Hon kan dela på obestämd tid. Det mest kända exemplet är de "odödliga" HeLa-cellerna. De isolerades 1951 från en tumör i livmoderhalsen hos en patient Henrietta Lacks, som dog samma år, och används fortfarande i många experiment.
Cancerceller är i huvudsak omprogrammerade somatiska celler också. Enligt forskare inträffar liknande förändringar med telomerer i dem. Därför kommer studier med iPS-celler att avslöja detaljerna om molekylprocesserna som äger rum under bildandet av tumörer.
Alexander Enikeev
