COVID-19 är ett babyvirus. Det består av endast 29 proteiner. Trots detta har coronavirus redan dödat 80 000 människor och lagt hela världen på ett skämt. Dessutom finns det mycket få svagheter som kan utnyttjas. Atlantic skriver om vad forskare redan har lärt sig om viruset och hur de planerar att bekämpa den nya sjukdomen.
Tjugonio. Detta är den maximala mängden proteiner i arsenal av det nya coronavirus för att attackera mänskliga celler. Det vill säga 29 proteiner kontra tiotusentals proteiner som utgör en mycket mer komplex och finorganiserad människokropp. 29 proteiner som har fångat tillräckligt många celler i tillräckligt med organismer för att döda över 80 000 människor och sätta världen på håll.
Om det blir möjligt att stoppa COVID-19 (med hjälp av ett vaccin, behandling, läkemedel), kommer detta att göras genom att blockera sådana proteiner så att de inte kan fånga, undertrycka och kringgå den mänskliga cellmekanismen. Coronavirus, med sina ynkliga 29 proteiner, kan verka som en primitiv liten sak, men det är det som gör det så svårt att slåss. Han har mycket få svagheter att utnyttja. Som jämförelse kan bakterier innehålla hundratals proteiner.
Forskare rusar för att hitta sårbarheter för SARS-CoV-2 coronavirus, vilket orsakar COVID-19-sjukdomen, eftersom det visade sig ha orsakat mystiska fall av lunginflammation i Wuhan, Kina i januari. På tre korta månader kunde laboratorier runt om i världen rikta in sig på enskilda proteiner och beräkna och dra några av sina strukturer atom för atom med rekordhastighet. Andra forskare undersöker de återhämtade människors molekylbibliotek och blod och letar efter ämnen som kan binda och undertrycka dessa virala proteiner. Mer än 100 godkända och experimentella läkemedel testas nu för användning mot COVID-19. I mitten av mars injicerades den första volontären med ett experimentellt vaccin från företaget Moderna.
Och några forskare testar hur dessa 29 proteiner interagerar med olika delar av den mänskliga cellen. Målet med forskningen är att hitta läkemedel som attackerar värden, men inte viruset. Detta verkar vara långt ifrån att bekämpa ett virus, men sådana sökningar gör att du kan spåra replikationscykeln för viruset. Till skillnad från bakterier kan virus inte kopiera sig själva. "Viruset använder bärmekanismer," säger mikrobiolog Adolfo García-Sastre från Icahn School of Medicine vid Mount Sinai Medical Center. De lurar värdens celler att kopiera sina virala genomer och göra sina virala proteiner.
En idé är att stoppa den här typen av arbete som påbörjas vid virusets beteende utan att störa cellens normala funktion. Här är det knappast möjligt att dra en analogi med ett antibiotikum för att bekämpa SARS-CoV-2, som dödar främmande bakterieceller på ett kritiskt sätt. "Jag tror att det är mer som cancerterapi," berättade Kevan Shokat, en farmakolog vid University of California, San Francisco. Med andra ord kan vi prata om selektiv förstörelse av mänskliga celler som har blivit vilda. Detta gör det möjligt att hantera ytterligare mål, men det ger också problem. Det är mycket lättare för ett läkemedel att skilja skillnaden mellan en person och en bakterie än mellan en person och en person som har genomgått en viral attack.
Således blir antivirala läkemedel sällan det "mirakel botemedel" som antibiotika är för att bekämpa bakterier. Läkemedlet Tamiflu kan till exempel minska SARS-varaktigheten med en dag eller två, men det kan inte helt bota sjukdomen. Läkemedel mot HIV och hepatit C måste blandas med två eller tre andra läkemedel eftersom viruset snabbt kan muteras och bli resistent. Den goda nyheten om SARS-CoV-2 är att den inte muterar så snabbt med virala standarder. Under sjukdomen kan du välja andra mål för behandling.
Kampanjvideo:
Förhindra att viruset kommer in i cellen
Låt oss börja med var viruset visas. Viruset luras in i värdcellen. SARS-CoV-2 är täckt av spikar av klubbor-liknande proteiner. Dessa spines spetsar kan binda till ACE2-receptorn, som finns i vissa humana celler. Det är på grund av dessa piggproteiner som koronavirus från gruppen inklusive SARS-CoV-2, MERS-CoV (Mellanöstern respiratoriskt syndrom coronavirus) och SARS (SARS-virus) fick sitt namn - trots allt skapar de en slags krona. De tre koronavirusen är så lika på grund av sina piggproteiner att forskare använder en strategi för att behandla MERS och SARS för att bekämpa SARS-CoV-2. Kliniska studier av vaccinet från Moderna kunde starta så snabbt eftersom de bygger på tidigare forskning om MERS-proteinet.
Spikproteinet är också fokus för antikroppsterapi. Sådana behandlingar kan utvecklas snabbare än en ny piller, för i detta fall är styrkan hos det mänskliga immunsystemet involverat. Immunsystemet tvingar en proteinförening som kallas antikroppar för att neutralisera främmande proteiner såsom de som bärs av ett virus. Vissa amerikanska sjukhus försöker överföra patienter med antikroppsrik plasma från de som lyckats få COVID-19. Numera testar forskargrupper och bioteknikföretag också plasma av återhämtade människor för att bestämma antikroppar som kan produceras i stora mängder i fabriker. Spikproteinet är ett perfekt logiskt mål för antikroppar, eftersom det finns mycket av det utanför viruset. Återigen är likheterna mellan SARS-CoV-2 och SARS gynnsamma här."Det är så lik SARS att vi fick ett försprång och gjorde ett försprång," säger programchef Amy Jenkins från Defense Advanced Research Projects Agency, som finansierar fyra olika team som arbetar med antikroppsterapier. för behandling av COVID-19.
Men SARS-CoV-2-viruset räcker inte bara för att fästa sitt piggprotein till receptorn för att komma in i cellen. I själva verket är ryggraden passiv tills den delar sig i två. Viruset använder ett annat humant enzym, säger furin eller TMPRSS2 (ett dissonant namn), som oavsiktligt aktiverar piggproteinet. Vissa experimentella läkemedel är utformade för att förhindra att dessa enzymer oavsiktligt utför virusets arbete. En möjlig mekanism för hypoteket av malarialäkemedlet hydroxiklorokin, som Trump fixeras på, är just genom att undertrycka törnenes aktivitet.
När spikproteinet aktiveras smälter SARS-CoV-2 med värdcellmembranet. Han injicerar sitt genom och kommer in.
Stör på reproduktionen av viruset
För en mänsklig cell verkar det nakna genomet av SARS-CoV-2 vara en specifik typ av RNA, en molekyl som vanligtvis ger instruktioner för framställning av nya proteiner. Därför börjar den mänskliga cellen, som en soldat som fick en ny order, lydigt att producera nya virala proteiner, och nya virus dyker upp.
Replikation är en komplex process som antivirala läkemedel kan påverka. "Det är många, många proteiner inblandade … och många potentiella mål dyker upp," säger virolog Melanie Ott, som arbetar på Gladstone Research och vid University of California, San Francisco. Exempelvis påverkar det experimentella antivirala läkemedlet Remdesivir, som genomgår kliniska prövningar för dess lämplighet för behandling av COVID-19, ett viralt protein som kopierar RNA, och sedan störs processen för genomkopiering. Andra virala proteasproteiner behövs för att frisätta virala proteiner som är kopplade till en lång sträng så att de kan lossna och hjälpa viruset att replikera sig själv. Och vissa proteiner hjälper till att modifiera den mänskliga cellens inre foder,skapa bubblor där som förvandlas till små virusfabriker. "Replikeringsmekanismen sitter på kuvertet och börjar plötsligt producera massor av viralt RNA och gör det om och om igen," sa Matthew Frieman, en virolog vid University of Maryland School of Medicine, till mig.
Förutom de proteiner som hjälper viruset att replikera sig själv och spikproteinerna som utgör den yttre kapseln i coronaviruset har SARS-CoV-2 en uppsättning mycket mystiska "tillbehörsproteiner" som är unika och unika för detta virus. Om vi förstår vad dessa tillbehörsproteiner är för kan forskare upptäcka andra sätt SARS-CoV-2 interagerar med den mänskliga cellen, sa Freeman. Det är möjligt att tillbehörsproteiner hjälper viruset på något sätt kringgå det naturliga antivirala försvaret av människans cell. I detta fall är detta ett annat potentiellt mål för läkemedlet. "Om du avbryter denna process," sa Freeman, "kan du hjälpa cellen att undertrycka viruset."
Så att immunsystemet inte misslyckas
Antivirala läkemedel är mest troligt mest effektiva i de tidiga stadierna av infektionen, när viruset har infekterat få celler och gjort få kopior av sig själv. "Om antivirala läkemedel ges för sent är risken att immunkomponenten redan har brutits av den här tiden," säger Ott. I det specifika fallet med COVID-19 upplever de patienter som blir allvarligt sjuka och obotligt den så kallade cytokinstormen när sjukdomen utlöser ett våldsamt och okontrollerat immunsvar. Detta är onaturligt, men en cytokinstorm kan ytterligare påverka lungorna, ibland mycket allvarligt, eftersom det får vätska att samlas i vävnaderna. Stephen Gottschalk, en immunolog på St. Jude Children's Research Hospital, berättar om detta. Således,Ett annat sätt att bekämpa COVID-19 är genom att rikta in immunsvaret, inte viruset självt.
En cytokinstorm inträffar inte bara under COVID-19 och andra infektionssjukdomar. Det är möjligt hos patienter med ärftliga sjukdomar, med autoimmuna sjukdomar, hos de som har genomgått benmärgstransplantation. De läkemedel som lugnar immunsystemet hos sådana patienter omorienteras nu för att bekämpa COVID-19 genom kliniska prövningar. Rheumatologen University of Alabama Randy Cron planerar att genomföra små försök med immunsuppressiva Anakinra, som för närvarande används för att behandla reumatoid artrit. Andra kommersiellt tillgängliga läkemedel såsom tocilizumab och ruxolitinib, som utvecklades för behandling av artrit och benmärg, återanvändas också. Att bekämpa en virusinfektion genom att undertrycka immunförsvaret är ganska problematiskt,eftersom patienten måste bli av med viruset samtidigt.
Dessutom, säger Crohn, COVID-19-sjukdomstatistiken indikerar att cytokinstormen under denna sjukdom är unik, även jämfört med andra luftvägsinfektioner som influensa. "Det börjar mycket snabbt i lungorna," säger Krohn. Men samtidigt påverkar det andra organ mindre. Biomarkörerna för en sådan cytokinstorm är inte så "fruktansvärt" höga som vanligt, även om lungorna drabbas hårt. Trots allt är COVID-19 och viruset som orsakar denna sjukdom okända för vetenskapen.
Inledande forskning för att skapa läkemedel för COVID-19 fokuserar på att återanvända befintliga läkemedel, eftersom på så sätt kan en patient i en sjukhussäng få något snabbare. Läkarna vet redan sina biverkningar och företag vet hur de producerar dem. Men dessa återanvända läkemedel kommer troligtvis inte vara ett universalmedel mot COVID-19, såvida inte forskarna är oerhört lyckliga. Dessa mediciner kan emellertid hjälpa en patient med en mild form av sjukdomen och förhindra honom från att utvecklas till en svår form. Detta släpper en ventilator. "Med tiden kommer vi säkert att uppnå stor framgång, men för tillfället behöver vi något för att starta," säger Garcia-Sastre.
Sarah Zhang (SARAH ZHANG)
