Dr. Downs svaga sinnes kromosom
One Flew Over the Cuckoo's Nest var titeln på romanen av den amerikanska författaren Ken Kesey. En underbar film gjordes baserat på detta arbete. Det verkar som det var då många först hörde talas om Downs syndrom, även om det i dag är väldigt få som vet vad det egentligen är.
Detta syndrom beskrevs först av den engelska läkaren Langdon Down (John Langdon Haydon Down, 1828-1896). År 1866 beskrev han i sitt arbete Observations on an etnisk klassificering av idioter de morfologiska egenskaperna hos personer med psykisk funktionsnedsättning. Ett sådant barn skiljer sig utåt från andra barn: det har en lutande ögonform, ett litet huvud, ett platt ansikte, en oregelbunden bett, korta armar och ben. Han har nedsatt samordning av rörelser och dålig muskeltonus.
Förutom en detaljerad lista över externa funktioner noterade Dr. Down också att barn har frekventa hjärt- och endokrina systemfel och att barn med funktionsnedsättning är lärbara. Down påpekade vikten av ledd gymnastik för utvecklingen av deras tal, liksom barnens benägenhet att imitera, vilket kan bidra till deras lärande. Langdon Down fastställde korrekt att detta syndrom är medfödd, men felaktigt associerade det med föräldratuberkulos. 1887 publicerade Down en mer fullständig monografi "Mental sjukdomar hos barn och ungdomar" ("Om några av de mentala lidandena i barndomen och ungdomen"). Senare namngavs syndromet av mental retardation efter Dr. Down.
Langdon Down trodde felaktigt att barnets mentala funktionshinder var relaterat till föräldrarnas tuberkulos. Idag är det känt att risken för att få ett barn med Downs syndrom beror på moderns ålder. Med åren ökar antalet genetiska fel och risken för att få ett sjukt barn ökar. För kvinnor under 25 år är sannolikheten för att få ett sjukt barn 1/1400, upp till 30 - 1/1000, vid 35 år ökar risken till 1/350, vid 42 år - upp till 1/60 och vid 49 år - upp till 1 / 12. Märkligt nog är också mormorns ålder viktigt. Ju äldre mormor var när hon födde sin dotter, desto större är sannolikheten att hon kommer att föda sitt sonson eller barnbarn med Downs syndrom
Langdon Down citerade också ett fantastiskt exempel på en av hans patienter som, med ett mongoloid ansikte och andra karakteristiska skelettstörningar, ändå hade ett fantastiskt minne, läste för doktorn stora avsnitt från den grundläggande verk av den berömda brittiska historikern Edward Gibbon (1737-1794) "Romerska imperiets nedgång och fall." Idag skulle vi med detta exempel notera att patologin i Downs syndrom, till skillnad från Alzheimers sjukdom, inte berör sjöhästens gyrus eller hippocampus, som ligger djupt i hjärnans temporala lober och som är huvudstrukturen i det limbiska systemet. Skador på hippocampus hos människor försämrar minnet för händelser nära ögonblicket av skada, memorering, bearbetning av ny information och skillnaden i rumsliga signaler.
Tredje hjulet
I nästan ett sekel efter beskrivningen av syndromet kunde forskare fortfarande inte räkna antalet mänskliga kromosomer. Slutligen gjordes detta, och läkare som behandlade problemet med nedgångar, till sin förvåning, fann att patologin i hjärnan och ansiktsskelettet orsakades av den så kallade trisomin eller närvaron av tre kromosomer i det 21: a paret. Orsaken till sjukdomen är ett brott mot processen med kromosomdivergens under bildandet av könsceller (ägg och spermier), vilket leder till att barnet får från modern (i 90% av fallen) eller från fadern (i 10% av fallen) en extra 21: e kromosom.
Senare visade det sig att Downs syndrom också kan förekomma i närvaro av ett normalt antal kromosomer i det 21: a paret, det vill säga två. Men samtidigt inträffar en duplicering eller fördubbling av en sektion av en av kromosomerna, vilket resulterar i att ett anamalt fragment av en kromosom med ett obestämt antal okända gener uppträder. Först efter att arbetet med avkodningen av det mänskliga genomet slutförts började det gradvis rensas upp.
Enzymet är suggestivt
Det huvudsakliga genombrottet för att förstå sjukdomens genetiska natur var förknippat med upptäckten av ett okänt protein. Det hade uttalade enzymatiska egenskaper, som upptäcktes under studien av den genetiska bakgrunden för utveckling av celler i immunsystemet (T-lymfocyter) efter deras aktivering med hjälp av olika antigener. T-lymfocyter inkluderar särskilt "hjälpare" som hjälper till att utlösa immunsvaret.
I aktiverade lymfocyter ökar koncentrationen av den så kallade kärnfaktorn NFAT, som passerar från cytoplasman in i cellkärnan och”tänder” immunförsvaret. En av dessa gener är en bit DNA som kodar för en proteinkanal genom vilken kalciumjoner passerar in i cytoplasman. En ökning av koncentrationen av kalcium i aktiverade T-lymfocyter utlöser deras utveckling och uppdelning, därför själva immunprocessen.
Kampanjvideo:
Downs syndrom är associerat med genetiska abnormiteter i det 21: a paret av kromosomer. Det nyligen studerade DYRK-enzymet, vars gen ligger i omedelbar närhet av den "kritiska zonen för Downs syndrom", spelar en viktig roll i detta. Konst av: Lawrence Berkeley National Laboratory
Metoden för RNA-interferens, som involverar "interferens" av små RNA-molekyler, som med hjälp av specifika enzymer förstör långa budbärar-RNA-molekyler som bär genetiska "kommandon" från kärnan till cytoplasman, gjorde det möjligt att "stänga av" vissa gener och studera hela processen i detalj.
Det var då ett okänt protein upptäcktes - enzymet kinas med dubbel funktion, och det kallades "dual specific kinase" (DYRK). Å ena sidan "släcker" den aktiviteten hos kalcineurin och håller därmed kärnfaktorn NFAT i cytoplasman, och å andra sidan undertrycker den själva kärnfaktorn NFAT och förhindrar dess aktivering av andra enzymer.
Att dechiffrera detta fantastiska fenomen har lockat forskare. Charles A. Hoeffer, doktorand vid Baylor College of Medicine, Houston, Asim Dey, University of Texas Southwestern Medical Center och i en studie som publicerades i The Journal of Neuroscience 2007 konstaterade deras kollegor att DYRK-genen ligger på kromosom 21 i omedelbar närhet av Downs syndrom kritiska zon. Det var efter upptäckten av DYRK att det blev klart varför, förutom psykiska störningar och skelettavvikelser, också immunsjukdomar observerades i Downs syndrom.
Forskarna konstruerade en musmodell av Downs syndrom genom att inaktivera generna NFAT och kalcineurin. "Stänga av" dessa viktigaste cellulära regulatorer ledde till att möss föddes med karakteristiska förändringar inte bara i organismen som helhet utan också i nivån på deras intelligens. Forskare testade mössens förmåga att navigera i labyrinter och hitta säkerhetsöar i poolen.
Forskarna upptäckte ett kinas med dubbel specificitet och kalcineurin, vilket är särskilt viktigt för normal utveckling av nervceller i frontallappbarken, har bevisat sitt värde i experiment med möss. Denna upptäckt bekräftar också det gemensamma med den embryonala utvecklingen av det utvecklande fostrets nerv- och immunsystem.
Tre kromosomer av det 21: a paret. Illustration: National Human Genome Research Institute
Thomas E. Sussan, Annan Yang från Johns Hopkins University School of Medicine och kollegor har också arbetat med en musmodell av Downs syndrom för att förstå mekanismerna för cancertillväxt. I januari 2008 publicerades resultaten av deras forskning i tidskriften Nature. Vi pratar om den så kallade skyddsgenen Ars, som normalt skyddar oss från adenomatös polypos i tjocktarmen, där körtelpolyper växer i slemhinnan i tjocktarmen. Mutation av Ars-genen "tar bort" skyddet och öppnar därmed vägen för degenerering av dessa celler och utvecklingen av tumörer.
Det var ingen gräns för forskarnas överraskning när de upptäckte att i hybrider av möss med Downs syndrom och möss med den mutanta Ars-genen, som är predisponerade för polypos, observerades tarmtumörer signifikant mindre - med 44% - än när man passerade friska möss och möss med mutantgenen. Ars.
Dunmöss bar tre kopior av sin kromosom 16, som innehåller 50% av homologerna i det 21: a paret av humana gener. Av särskilt intresse var möss med Downs syndrom, i genomet av 16 par, av vilka det endast finns 33 humana homologer. Ets-genen hade den största aktiviteten bland dessa "33 hjältar", vars antitumöreffekt berodde på antalet kopior. Dess förkortning står för "tidiga stadier av [cancer] transformation". Normalt är genen också en begränsande faktor för tumörtillväxt, men efter mutationen börjar genen tvärtom stimulera tumörtillväxt och har länge varit känd som genen för "främjande" av cancer. Det upptäcktes i cellerna i brösttumörer hos möss och sedan hos människor.
Som ofta är fallet klargjorde nya upptäckter inte bilden av Downs syndrom, utan förvirrade det ännu mer. Forskare har ännu inte räknat ut exakt hur syndromet, som manifesterades i form av kognitiva, skelett- och immunsjukdomar, plötsligt förknippades med cancertillväxt. Idag är det känt att cancer utvecklas främst mot bakgrund av en immunbrist som ökar med åldern, därför kallas denna sjukdom också sjukdomen ålderdom. Vid 16 års ålder kan vår tymus eller tymus körtel svara på hundra miljoner eller fler antigener. Vid 60 års ålder svarar han bara på två miljoner. Men hur är detta relaterat till nervcellernas död, som, som du vet, inte delar sig alls (bara några stamceller delar sig), vilket leder till psykisk funktionsnedsättning.
Hittills är detta ett mysterium i vår biologi, som desto mer lockar nyfikna sinnen eftersom dess lösning kan klargöra minst fyra problem - immun, cancer, skelettbildning och nervcellens livskraft. Vi kan bara vänta tills vidare forskning i denna riktning kommer att leda till skapandet av molekylär terapi för barn med Downs syndrom under de första åren av deras liv, när hjärnan är mest kapabel att förändras.
Igor Lalayants, 15.09.2008