För de gamla grekerna var chimerna en olycksbådande varelse - en del lejon, en del get och en del orm. Den första chimären som Juan Carlos Ispisua Belmonte skapade 1992 var mycket mindre skrämmande: Den bestod av en musembryon lem som ympades på en kycklingembryo. Då var Belmonte en ung forskare som arbetade i ett laboratorium i Heidelberg, Tyskland. Han var fascinerad av genuttryckets mysterier - de biologiska signalerna som styr djurutvecklingen - och den stora potentialen hos embryonala celler.
Ta alla ryggradsdjur: kyckling, gris, människa. Vid mognad visar de sig vara helt olika organismer, men de börjar med nästan samma sak. Belmonte började undra: om en muss fot kan slå rot på en kycklingvinge, vad skulle annars vara möjligt? Hur kan forskare ändra signaler som avgör vad en varelse kommer att bli?
Är det möjligt att växa en annan från en varelse?
Belmontes intresse för embryoflexibilitet var på ett sätt personligt. Barnet till fattiga, dåligt utbildade föräldrar i södra Spanien, tvingades han lämna skolan i flera år för att försörja sin familj genom att arbeta på en gård. Det var först i tonåren som han återvände till klassen - och från det ögonblicket flyttade han snabbt från filosofi (Nietzsche och Schopenhauer var hans favoriter) till farmakologi och genetik.
År 2012 hade Belmonte blivit en av världens främsta biologer och arbetat i sitt eget laboratorium vid Salk Institute i La Jolla, Kalifornien, och en annan i sitt hemland i Spanien. Liksom sina kollegor världen över funderade han på hur man använder ett kraftfullt nytt verktyg i disciplinens arsenal - genredigeringsplattformen CRISPR-Cas9. Efter att det första seriösa arbetet med CRISPR dök upp, hittade Belmonte snabbt ett mål. Enbart i USA står cirka 100 000 människor på väntelistan för organtransplantationer vid varje given tidpunkt, och cirka 8 000 av dem dör varje år på grund av brist på donatorer. Enligt Belmonte kan CRISPR och chimärer vara lösningen. Han hoppades att använda en ny genredigeringsmetod för att förvandla boskapens kroppar till kuvöser för mänskliga hjärtan, njurar, lever och lungor.
Sökningen efter Belmonte inleddes med studier på möss. Med CRISPR tog han och hans team bort gener som tillät djur att växa flera organ, inklusive ögon, hjärta och bukspottkörtel. Snarare än att låta dessa omformade musembryon utvecklas på egen hand, injicerade Salks forskare några råtta stamceller i blandningen. Därefter ersatte råttcellerna de saknade organen och djuren levde ett normalt musliv. År 2017 hade Belmonte och hans kollegor gått vidare till större ämnen. De injicerade mänskliga stamceller i 1 500 vanliga svinembryon och implanterade sedan dessa embryon i suggor. Inom cirka 20 dagar förvandlades några av dem till chimärer av man-grisar. Det var en blygsam framgång. Embryoerna var mer svin än människor: för 100 000 grisceller fanns en människa. Men experimentet var framgångsrikt: det var de första chimära embryon som skapades genom sammansmältningen av två stora, avlägsna besläktade arter.
Kampanjvideo:
Som med möss och råttor planerar Belmonte att använda CRISPR för att stänga av grisens lust att skapa sina egna organ och sedan fylla klyftan med mänskliga celler. Men det andra steget - att få de mänskliga cellerna att slå rot i svin i snabbare takt - har visat sig vara svårt.”Mustråttarnas prestanda är mycket bra. Effektiviteten hos grisman är inte särskilt hög. Det här är problemet. " Idag genomgår Belmonte: s laboratorium en komplex process av försök och misstag - forskare testar hur olika celler av djur och människor interagerar med varandra i hopp om att tillämpa fynden på chimerna hos grisar och människor. Men även denna noggranna process, enligt forskare, är mycket snabb enligt tidigare års standarder. Med traditionella metoder skulle de ha tagit "hundratals år."Men tack vare CRISPR kan vi mycket snabbt samla in många gener och ändra dem.
Om CRISPR hjälpte Belmonte i sina ambitioner, skickade han honom också till ett av de tagraste etiska vetenskapsområdena. Forntida människor betraktade chimärer som ett dåligt tecken, och moderna människor ser dem på samma sätt - särskilt när gränsen mellan människa och djur är suddig. I sin adress från 2006 kallade USA: s president George W. Bush skapandet av sådana hybrider för ett av de "mest olyckliga övergreppen inom medicinsk forskning." 2015 fick Belmonte veta att han var nominerad till Pioneer Award, en av National Institutes of Healths mest prestigefyllda och generösa bidrag. Sedan visade det sig att arbetet på den här linjen avbröts - på grund av hans arbete med chimärer. Samma år upphävde NIH federala medel för all forskning om implantation av mänskliga stamceller i djurembryon.med hänvisning till behovet av att reflektera över etiska frågor. Ett år senare lovades moratoriet att avbrytas, men hittills finns det ingen finansiering. Belmonte vann så småningom Pioneer Award, men han gjorde de flesta av sina experiment med grisar i Spanien på egen bekostnad.
John de Vaux, chef för avdelningen för cell- och vävnadsteknik vid Montpellier universitetssjukhus i Frankrike, presenterar lätt värsta scenarier med svinchimärer. Till exempel, om för många mänskliga celler kommer in i grisens hjärna, kan djuret teoretiskt utveckla nya typer av medvetande och intelligens. (2013 injicerade forskare i Rochester, New York, möss med mänskliga hjärnceller - och mössen var smartare än sina kamrater.) "Det skulle vara hemskt att föreställa sig en form av mänskligt medvetande som fångas i ett djurs kropp", säger de Vaux. Tänk om forskare oavsiktligt skapade ett gris som kunde känna till sitt eget lidande med en känsla av moralisk orättvisa? Även om du kunde döda ett djur för att skörda dess organ, vilket många djurskyddsaktivister skulle vara oeniga, utan tvekandet skulle vara monströst att döda en varelse med ett humanoidintellekt för att ta bort sin bukspottkörtel.
Belmonte erbjuder en direkt lösning på detta problem: mer CRISPR behövs. Med hjälp av genredigering, sade han, kunde forskare förhindra mänskliga celler från att kolonisera svinhjärnor. Sådana ingripanden kan förhindra mänskligt DNA från att tränga in i grisskimlinjen så att det inte överförs till framtida humana smågrisar. Detta är ett annat scenario som får bioetik att rynka. "Det finns teknologier i laboratoriet som kan hjälpa oss att undvika dessa etiska frågor," säger Belmonte.
Chimera-forskning är bara en av de stora linjerna med forskning i laboratoriet hos 58-åriga Belmonte med CRISPR. Han och hans team genomför också många experiment i epigenetisk redigering, en variation av CRISPR som modulerar genuttryck snarare än att bryta själva DNA-sekvensen. Tack vare detta är symptomen på diabetes, njursjukdom och muskeldystrofi hos möss fullständigt omvända. Vi kan säga att forskare försöker övervinna åldrandet själv.
"Han driver gränserna för vad vi för närvarande kan", säger Pablo Juan Ross, professor vid institutionen för zoologi vid University of California, Davis, som experimenterar med chimärer på svin och får i sitt eget laboratorium. Båda forskarna är intresserade av att bevisa värdet av genredigering och skapande av chimera. Ross satsar på att vi inte kan överge teknik som gör att vi kan odla organ i djur utan att vänta på att en annan tonåring ska dö i en bilolycka.
Men Belmonte har ingen brådska trots sin egen otålighet. Han bestämde sig för att förstöra de första fostret av embryonala chimära svin under första trimestern, utan att vänta på att de skulle utvecklas till något mer etiskt komplicerat - trots att i Spanien, där de uppföddes, skulle reglerna tillåta Belmonte att döda djur när som helst. Och han är försiktig med genredigering hos människor. "Vi måste lära oss mycket mer innan vi använder CRISPR på människor," säger han. "Jag skulle inte våga ta honom utanför laboratoriet ännu."
Framsteg bör inte bara ske inom vetenskapen. Det måste också vara en grundlig debatt om genredigering - och det måste finnas en röst inte bara bland forskare, utan också bland läkare, allmänheten och regeringen. De Vaux håller med om:”Einstein gjorde grundläggande forskning inom fysik. Men på nationell nivå beslutades att tillämpa dessa resultat på bombningen av Hiroshima - inte på forskarnivå."
Belmonte tror fast att forskare idag är på gränsen till att bota sjukdomar, vända åldrande och rädda liv med vuxna organ. Det kan förändra vår egen utveckling, vår egen art.
Håller du med honom?
Ilya Khel