Forskare från MIT har löst mysteriet om varför den tvingade påslagningen av gener som ansvarar för DNA-reparation inte föryngrar näthinnan i möss utan dödar dess celler. Deras resultat presenterades i tidskriften Science Signaling.
Varje dag i någon cell i vår kropp finns 10-20 tusen små nedbrytningar av DNA, vilket leder till bristning av dess spiraler. Ett helt komplex av proteiner och signalmolekyler reagerar på dessa nedbrytningar, som känner igen dem, bedömer möjligheten att reparera, koppla de trasiga trådarna eller signalera cellen till självförstörelse.
Ryska och utländska forskare har studerat dessa system under lång tid och försökt förstå exakt vilka typer av DNA-skador de reparerar, vad som påverkar deras aktivitet och om det kan ökas genom att göra celler oöverkomliga för strålning och skydda deras ägare från cancerutveckling.
För tio år sedan, sa Samson, genomförde hennes team en av de första sådana studierna. De spårade hur den ökade aktiviteten hos AAG-genen, som är ansvarig för eliminering av små enskilda lesioner i en av DNA-strängarna, påverkar funktionen hos ögonen på möss som fick en "häst" -dos med kemoterapi.
Forskare hoppades att det förbättrade arbetet med "odödlighetgenen" skulle skydda gnagarnas näthinnan mot degeneration, men i verkligheten hände exakt det motsatta - de ljuskänsliga cellerna började dö ännu snabbare och mössen blev snabba blinda.
De tillbringade de kommande tio åren på att lösa denna gåta. Svaret visade sig vara mycket enkelt. Det visade sig att AAG-enzymmolekylerna skar ut så många skadade DNA-segment att detta ledde till införandet av ett speciellt "dödsprotein", en molekyl av PARP som initierar nekros, en av varianterna av cellulärt självmord.
Under normala DNA-reparationssystem känner igen detta enzym avbrott i enstaka DNA-delar, fäster vid dem och genererar signaler som får andra proteiner att reparera dessa skador. I händelse av att det finns för många sådana pauser, berövar den alltför höga PARP-aktiviteten cellen från sina reserver av "energivaluta", ATP-molekyler, vilket leder till dess förfall och död.
Innehållet i den tidigare cellen, som Samson och hennes kollegor fick reda på, går in i det intercellulära utrymmet och orsakar inflammation, och lockar uppmärksamhet från makrofager, speciella immunkroppar som "smälter" resterna av döda celler.
Kampanjvideo:
De producerar i sin tur en serie aggressiva molekyler som penetrerar näthinnans fortfarande levande receptorer och ytterligare skadar DNA. Detta leder till en ny sprängning av AAG-aktivitet, aktivering av PARP, död av en ny del av celler och ökad inflammation. Som ett resultat förstörs hela vävnaden snabbt.
Liknande processer, som efterföljande experiment på möss visade, förekommer, om än i en mindre dramatisk form, i andra vävnader och organ hos möss, inklusive cerebellum, benmärg och bukspottkörtel. I den närmaste framtiden, enligt Samson, kommer hennes team att studera hur dessa problem är karakteristiska för mänskliga vävnader och enskilda celler.
