Han isolerade DNA från egyptiska mumier. Han upptäckte Denisovans, en utrotad art av forntida man, genom att sekvensera DNA från en liten bit bit. Han ledde en stor studie för att rekonstruera Neandertalgenomet - och fann spår av deras gener som fortfarande lurar i några av oss idag. Nu vill den svenska genetikern Dr Svante Paabo vända paleontologin upp och ner - den här gången planerar han att odla neandertalstamceller i små organorganoider i hjärnan i ett provrör.
Han planerar inte att återställa Neanderthalens hjärna helt i ett vat - snarare vill han använda genredigering för att ge mänskliga stamceller flera varianter av gener som finns i Neanderthals. Dessa redigerade stamceller placeras sedan i små hjärnceller som efterliknar fostrets hjärnutveckling, komplett med sina egna blodkärl, nervnätverk och fungerande synapser.
Genom att jämföra tillväxten av nonandertaliserade minihjärnor med människans, hoppas Paabo att lyfta fram de genetiska faktorerna som gör oss så speciella.
”Neandertalarna var intelligent som andra däggdjur. De gick inte ut i havet om de inte såg den andra stranden, säger Paabo. "Men för mig är den största frågan i mänsklighetens historia: varför har vi blivit så desperata?"
DNA-revolution
Paleontologer har länge undrat hur evolutionen har förblindat våra fantastiska hjärnor. Genom att jämföra vår genetik med vår närmaste apa-kusiner, har genetiker noggrant isolerat en handfull kritiskt olika gener. Till exempel verkar små mutationer i FOXP2 ligga till grund för vår förmåga att bilda komplexa fonemer och ord. Vissa tror till och med att FOXP2 är en viktig biologisk fördel som vårt rika, rika språk ger oss.
Tyvärr kan jämförelse av genom endast avslöja gener som skiljer sig mellan människor och apor - men hur dessa gener formade vår hjärnutveckling förblir obesvarade.
Kampanjvideo:
"Tidigare begränsade vi oss bara till att titta på sekvensbestämning av data och katalogisering av skillnader i andra primater," beklagar neurogenetiker Simon Fischer, som driver Max Planck Institute for Psycholinguistics i Nijmegen, Nederländerna. "Vi blev lite besvikna efter att ha arbetat med traditionella instrument i så många år."
Nu, tack vare fantastisk DNA-teknik, är allt på väg att förändras.
För omkring trettio år sedan började Paabo allvarligt överväga en radikal idé: kan DNA utvinnas från död vävnad? Även om DNA är relativt stabilt jämfört med andra biomolekyler som proteiner, börjar det att ruttna snabbt efter döden. Den berömda dubbla helixen, försiktigt lindad av naturen till kompakta strukturer, bryter i kortare och kortare fragment över tiden. Att sätta tillbaka dessa fragment i sammanhängande strukturer visar sig vara en skrämmande uppgift, men 1985, med resterna av en 2.400 år gammal mamma, visade Paabo övertygande att det kunde göras.
Denna upptäckt slog upp dörrarna till paleontologin. Forskare är inte längre bundna av det traditionella DNA från moderna, levande arter; de har nu ett kraftfullt verktyg för att gå tillbaka i tiden och utforska det förlorade DNA i historien.
Förblindad av denna initiala framgång vände sig Paabo till Neandertalarna, en mystisk gren av människor som försvann för mer än 30 000 år sedan. 2016 publicerade han det första kompletta neandertalgenomet, chockerande forskare och allmänheten med ett spännande resultat: 1 till 6 procent av neandertalgenerna var närvarande i människor från Europa, Mellanöstern och Fjärran Östern. Med andra ord, vid någon tidpunkt i forntida historia dansade våra förfäder horisontella tango med sina neandertalskusiner, och vi är en direkt arv från dessa danser.
”Neandertalarna har satt ett märke på DNA: t för människor som lever idag. Det är väldigt coolt. Neandertalarna var inte helt utrotade,”sa Paabo vid den tiden.
Hans upptäckt ledde till en bredare fråga: I vilken utsträckning är neandertalarna relaterade till oss? Liksom moderna människor bodde dessa breda käftiga hominider med en framstående pannben i grottor och målade på väggar, skapade hattar och dekorerade sina kroppar med blommor långt innan moderna människor satte fot i Europa. Men de utrotade, och människor nådde en miljard i antal och spridda över hela världen.
Genom att jämföra våra genom identifierade Paabos team flera regioner som innehåller DNA-variationer - förändringar som kan hjälpa människor att anpassa sig. Bland dem är genomiska regioner som spelar en roll i kognitiv utveckling.
Medan våra vilda olika öden kanske inte är helt relaterade till skillnader i kognition, tycker Paabo att detta är ett bra ställe att börja. Och tack vare hjärnans organeller kan han nu testa sin idé.
Hjärnbollar
Hjärnorganoider kallas annorlunda: cerebrala sfärer, minihjärnor, cerebrala organeller. Först uppfann 2013 ser dessa bisarra bollar eller hjärndroppar ganska läskiga ut. Men eftersom deras tillväxt återspeglar utvecklingen av den mänskliga embryonala hjärnan, blev dessa bollar snabbt en favoritleksak för neurovetenskapsmän.
Det finns många olika recept för att tillverka hjärnorganeller, men de är vanligtvis tillverkade av mänskliga stamceller. Under noggrann övervakning utvecklas celler långsamt till deformerade bitar av hjärnvävnad med hjälp av en kemisk soppa. Liksom den verkliga mänskliga hjärnan innehåller de flesta droppar en struktur som liknar hjärnbarken, det skrynkliga yttre lagret av hjärnan som organiserar högre nivå kognitiva funktioner som uppmärksamhet, språk och tanke.
Efter tillräcklig tid fylls nervceller i de cerebrala bollarna med elektrisk aktivitet och ansluts till neurala nätverk, med vissa anslutningar som sträcker sig genom hela organoiden. Dessa hjärndroppar är inte "minihjärnor" i den meningen att de kan tänka eller känna, nej. Men en noggrann analys av deras cellkomposition och genuttryck avslöjade en uppsättning funktionella neuronaltyper, vars kombinerade arbete liknar hjärnan hos ett andra trimesterembryo.
Med andra ord är hjärnbollar idealiska kandidater för att studera hjärnutveckling. Sedan starten har de använts för att efterlikna autism, schizofreni och studera effekterna av Zika-viruset på fostrets hjärna.
Och nu, tack vare Paabo, kommer de att hitta applikationer inom paleontologi.
Neanderdalarnas återupplivning
För att återställa hela Neandertalgenomet, måste forskare byta en miljon gener. Detta ambitiösa mål är för närvarande inte möjligt även med sofistikerade verktyg för redigering av genom som CRISPR.
I stället för att grovt redigera alla neandertalvarianter i mänskliga stamceller tar Paabo ett mer subtilt tillvägagångssätt: han introducerar endast tre nyckelgener som skiljer sig mellan människor och neandertalar och spårar sedan effekterna av dessa gener på hjärnans utveckling.
Detta är en beprövad metod.
För flera år sedan, i samarbete med Wieland Hattner, neurovetenskapsman vid Max Planck Institute for Molecular Cell Biology and Genetics, odlade teamet hjärnorganeller med hjälp av leukocyter från människor och andra primater. Hjärndropparna har utvecklats under flera veckor, vilket gör det möjligt för forskare att jämföra och kontrastera hur celltillväxt skiljer sig mellan arter. Med hjälp av levande mikroskopi har forskare funnit att mänskliga celler blir en och en halv gånger längre än apor för att anpassa sina kromosomer innan de delas upp i dotterceller. Och denna förlängning hjälper på något sätt människor att generera mycket mer neurala stamceller än våra närmaste primatfamiljer.
Paabo hoppas kunna hitta fler av dessa slående skillnader i Neanderthals minihjärnor, eftersom de kan förklara varför moderna människor har erövrat som en art.
"Det bästa resultatet skulle vara att de genetiska förändringarna leder till längre eller mer grenad neuronal tillväxt," säger han. "Du kan säga att detta är den biologiska grunden till varför våra hjärnor fungerar annorlunda."
När allt kommer omkring är detta bara början på studien av mänsklig unikhet, som först har blivit möjlig.
Ilya Khel
