För varje 700 barn över hela världen föds en med Downs syndrom. Moderna diagnostiska metoder kan upptäcka den ökända extra kromosomen i bokstavlig mening i embryot. Men många föredrar att inte veta någonting, och vissa, även efter att ha hört en sådan diagnos, bestämmer sig för att föda.
International Down Syndrome Day firas den tjugoförsta månaden för åttonde året i rad. Datumet är inte av misstag: det var den 21 mars som de associerade med tre kopior av kromosom 21 - den vanligaste genetiska patologin i världen. Syndromet är fantastiskt och mystiskt: i världen under det senaste århundradet har i genomsnitt samma antal nästan identiska barn med samma fysiska och mentala avvikelser fötts. Utseendet på en extra kromosom hos ett foster beror inte på rasen, föräldrarnas hemvist, deras livsstil och hälsotillstånd.
Detta syndrom beskrevs först av den engelska läkaren Langdon Down (1828-1896). 1866 beskrev han i sitt arbete "Observations on the etnisk classification of mentally retarded people" de morfologiska egenskaperna hos personer med psykisk funktionsnedsättning. Ett sådant barn skiljer sig utåt från andra barn: det har en lutande ögonform, ett litet huvud, ett platt ansikte, en oregelbunden bett, korta armar och ben. Han har nedsatt samordning av rörelser och dålig muskeltonus.
Förutom att lista utgående egenskaper i detalj noterade Dr. Down också att barn har frekventa hjärt- och endokrina defekter och att barn med funktionsnedsättning lär sig. Down påpekade vikten av artikulerad gymnastik för utvecklingen av deras tal, liksom barnens benägenhet att imitera, vilket kan bidra till deras lärande. Langdon Down fastställde korrekt att detta syndrom är medfödd, men felaktigt associerade det med föräldratuberkulos. 1887 publicerade Down en mer komplett monografi, "Mental Illness in Children and Adolescents." Senare namngavs syndromet av mental retardation efter Dr. Down.
Langdon Down trodde felaktigt att barnets mentala funktionshinder var relaterat till föräldrarnas tuberkulos. Idag är det känt att risken för att få ett barn med Downs syndrom beror på moderns ålder. Med åren ökar antalet genetiska fel och risken för att få ett sjukt barn ökar. För kvinnor under 25 år är sannolikheten för att få ett sjukt barn 1/1400, upp till 30 - 1/1000, vid 35 år ökar risken till 1/350, vid 42 år - upp till 1/60 och vid 49 år - upp till 1 / 12. Märkligt nog är också mormorns ålder viktigt. Ju äldre mormor var när hon födde sin dotter, desto större är sannolikheten att hon kommer att föda sitt barnbarn eller barnbarn med Downs syndrom.
Langdon Down citerade också ett fantastiskt exempel på en av hans patienter som med ett mongoloid ansikte och andra karaktäristiska skelettstörningar ändå hade ett fantastiskt minne, läste för doktorn stora avsnitt från den berömda brittiska historikern Edward Gibbon (1737-1794): Solnedgång och Romarrikets fall”. Idag påpekar vi med detta exempel att patologin i Downs syndrom, till skillnad från Alzheimers sjukdom, inte berör sjöhästens gyrus eller hippocampus, som ligger djupt i hjärnans temporala lober och är huvudstrukturen i det limbiska systemet. Skador på hippocampus hos människor försämrar minnet för händelser nära ögonblicket av skada, memorering, bearbetning av ny information och skillnaden i rumsliga signaler.
Kampanjvideo:
Extra kromosom
I nästan ett sekel efter beskrivningen av syndromet kunde forskare fortfarande inte räkna antalet mänskliga kromosomer. Slutligen gjordes detta, och läkare som hanterade problemet med nedgångar upptäckte till sin förvåning att patologin i hjärnan och ansiktsskelettet orsakades av den så kallade trisomin eller närvaron av tre kromosomer i det 21: a paret. Orsaken till sjukdomen är en kränkning av processen med kromosomdivergens under bildandet av könsceller (ägg och spermier), vilket leder till att barnet får från modern (i 90% av fallen) eller från fadern (i 10% av fallen) en extra 21: e kromosom.
Senare visade det sig att Downs syndrom också kan förekomma i närvaro av ett normalt antal kromosomer i det 21: a paret, det vill säga två. Men samtidigt inträffar en duplicering eller fördubbling av en del av en av kromosomerna, vilket resulterar i att ett onormalt fragment av en kromosom med ett obestämt antal okända gener uppträder. Först efter det att arbetet med avkodningen av det mänskliga genomet har avslutats började bilden gradvis rensas upp.
Varför människor med Downs syndrom ofta är sjuka
Det huvudsakliga genombrottet för att förstå sjukdommens genetiska natur var förknippat med upptäckten av ett okänt protein. Det hade uttalade enzymatiska egenskaper, som upptäcktes under studien av den genetiska bakgrunden för utveckling av celler i immunsystemet (T-lymfocyter) efter aktivering med olika antigener. T-lymfocyter inkluderar särskilt "hjälpare" som hjälper till att utlösa immunsvaret.
I aktiverade lymfocyter ökar koncentrationen av den så kallade kärnfaktorn NFAT, som passerar från cytoplasman in i cellkärnan och”tänder” immunförsvaret. En av dessa gener är en bit DNA som kodar för en proteinkanal genom vilken kalciumjoner passerar in i cytoplasman. En ökning av koncentrationen av kalcium i aktiverade T-lymfocyter utlöser deras utveckling och uppdelning, därför själva immunprocessen.
Downs syndrom är associerat med genetiska abnormiteter i det 21: a paret av kromosomer. Det nyligen studerade DYRK-enzymet, vars gen ligger i omedelbar närhet av den "kritiska zonen för Downs syndrom", spelar en viktig roll i detta.
RNA-interferensmetoden, som involverar "interferens" av små RNA-molekyler, som med hjälp av specifika enzymer förstör långa budbärar-RNA-molekyler som bär genetiska "kommandon" från kärnan till cytoplasman, gjorde det möjligt att "stänga av" vissa gener och studera hela processen i detalj.
Det var då ett okänt protein upptäcktes - ett enzymkinas med en dubbel funktion, och det kallades "dual specific kinase" (DYRK). Å ena sidan "släcker" den aktiviteten hos kalcineurin och håller därmed kärnfaktorn NFAT i cytoplasman, och å andra sidan undertrycker den själva kärnfaktorn NFAT och förhindrar dess aktivering av andra enzymer.
Att dechiffrera detta fantastiska fenomen har uppmärksammats av forskare. Charles A. Hoeffer, MD från Baylor College of Medicine, Houston, Asim Dey, University of Texas Southwestern Medical Center och i en studie som publicerades i The Journal of Neuroscience 2007 konstaterade deras kollegor att DYRK-genen ligger på kromosom 21 i omedelbar närhet av Downs syndrom kritiska zon. Det var efter upptäckten av DYRK att det blev klart varför, förutom psykiska störningar och skelettavvikelser, också immunsjukdomar observeras i Downs syndrom.
Forskarna konstruerade en musmodell av Downs syndrom genom att inaktivera generna NFAT och kalcineurin. "Stänga av" dessa viktigaste cellulära regulatorer ledde till födelse av möss med karakteristiska förändringar inte bara i organismen som helhet utan också i nivån på deras intelligens. Forskare testade mössens förmåga att navigera i labyrinter och hitta säkerhetsöar i poolen.
Forskarna upptäckte ett kinas med dubbel specificitet och kalcineurin, vilket är särskilt viktigt för normal utveckling av nervceller i frontallappbarken, har bevisat sitt värde i experiment med möss. Denna upptäckt bekräftar också det gemensamma med den embryonala utvecklingen av nerv- och immunsystemet hos det utvecklande fostret.
Blockerar Downs syndrom cancer?
Thomas E. Sussan, Annan Yang från Johns Hopkins University School of Medicine och kollegor har också arbetat med en musmodell av Downs syndrom för att förstå mekanismerna för cancertillväxt. I januari 2008 publicerades resultaten av deras forskning i tidskriften Nature. Vi pratar om den så kallade skyddsgenen Ars, som normalt skyddar oss från adenomatös polypos i tjocktarmen, där körtelpolyper växer i slemhinnan i tjocktarmen. Ars-genmutationen "tar bort" skyddet och öppnar därmed vägen för regenerering av dessa celler och utvecklingen av tumörer.
Det fanns ingen gräns för forskarnas överraskning när de fann att i hybrider av möss med Downs syndrom och möss med den mutanta Ars-genen, som är benägna att polypos, observerades tarmtumörer 44% mindre än vid friska möss och möss med den mutanta Ars-genen.
Dunmöss bar tre kopior av sin kromosom 16, som innehåller 50% av homologerna i det 21: a paret av humana gener. Av särskilt intresse var möss med Downs syndrom, med 16 genompar som endast innehöll 33 humana homologer. Ets-genen hade den största aktiviteten bland dessa "33 hjältar", vars antitumöreffekt berodde på antalet kopior.
Dess förkortning står för "tidiga stadier av [cancer] transformation." Normalt är genen också en begränsande faktor för tumörtillväxt, men efter mutation börjar genen tvärtom stimulera tumörtillväxt och har länge varit känd som genen för cancer "befordran". Det upptäcktes i cellerna i bröstkörteltumörer hos möss och sedan hos människor.
Som ofta är fallet klargjorde nya upptäckter inte bilden av Downs syndrom, utan förvirrade det ännu mer. Forskare har ännu inte räknat ut exakt hur syndromet, som manifesterades i form av kognitiva, skelett- och immunsjukdomar, plötsligt förknippades med cancertillväxt. Idag är det känt att cancer utvecklas främst mot bakgrund av en immunbrist som ökar med åldern, därför kallas denna sjukdom också sjukdomen ålderdom.
Vid 16 års ålder kan vår tymus eller tymus körtel svara på hundra miljoner eller fler antigener. Vid 60 års ålder svarar han bara på två miljoner. Men hur är detta relaterat till nervcellernas död, som, som du vet, inte delar sig alls (bara några stamceller delar sig), vilket leder till psykisk funktionsnedsättning.
Således öppnar ytterligare forskning om Downs syndrom möjligheterna till viktiga upptäckter som kan belysa en mängd olika problem: immun, cancer, skelettbildning och nervcellernas livskraft. Följaktligen är läkarnas och biologernas arbete vägen till att förverkliga möjligheten till molekylär terapi för barn med Downs syndrom i en tidig ålder, när hjärnan är mest kapabel att förändras.
