En indisk läkare, i en lång artikel för New Yorker, påminner om vad vi vet om virus och epidemier och ställer tre frågor som vi måste svara för att börja vidta verkliga effektiva åtgärder för att isolera, behandla och förhindra det nuvarande koronaviruset.
Under den tredje veckan i februari, när COVID-19-epidemin fortfarande rasade i Kina, kom jag till den indiska staden Calcutta. När jag vaknade en kväll morgon, såg jag från hotellfönstret hur svarta drakar svever uppåt, lyfta av strömmar av uppvärmningsluft. Jag gick till gudinnan Shitalas tempel. Hennes namn översätts som "kallt". Som myten säger, stod hon upp från den kalla asken från offren. Det kyler inte bara sommarvärmen som regerar i staden i mitten av juni, utan också den inre inflammation. Denna gudinna måste skydda barn från smittkoppor, lindra smärtan hos de som smittats av den och också underlätta angreppet av en koppoxpidemi om den inträffar.
Templet var litet med en liten fristad. Det var beläget några kvarter från Calcutta Medical College. Inuti var en statyett av en gudinna som satt på en åsna och höll en kanna kylvätska i händerna. Så här har Shitala framställts i tusen år.
Ministeren sa till mig att helgedomen är 250 år gammal. Det var runt denna tid som de första berättelserna dök upp av en mystisk sekt av Brahmins som strövade upp och ner på Ganges och använde teakmönstret, som var en av världens första transplantat. För att göra detta var det nödvändigt att ta innehållet i en abscess från en kopppatienter och applicera det på en punkterad hud hos en frisk person, varefter denna punkt stängdes med en vävnadsklaff.
Brahmanorna som utövade tiku lärde förmodligen detta av de arabiska helarna, som lärde sig om den antika inokulationen från kineserna. 1100 insåg kinesiska läkare att en person som hade varit sjuk med smittkoppor och den överlevande inte skulle bli sjuk av det en andra gång. Det var de överlevande som fick uppdraget att ta hand om kopparnas patienter. Kineserna föreslog att om du specifikt infekterar en person skulle det skydda honom från sjukdom i framtiden. Läkarna malde koppar i pulver och blåste den i barnens näsborrar med ett långt silverrör.
Det var farligt att vaccinera med ett levande virus. Om det fanns för mycket viralt ymp i pulvret, blev barnet verkligen sjukt av smittkoppor. Detta hände antagligen en gång i hundra. Om allt gick bra, skulle barnet kännas mildt och dåligt, sjukdomen var mild och han fick immunitet för livet. Vid 1700-talet hade denna praxis spridit sig över hela den arabiska världen. Under 1860-talet var kvinnor i Sudan engagerade i att "köpa smittkoppor." En mamma förhandlade med en annan för att få innehållet i det sjuka barnets mogna abscesser för sina egna barn. Det var en riktig konst som krävde stor precision. De mest häpnadsväckande traditionella läkarna letade efter skador som skulle ge tillräckligt med viralt material, men inte för mycket.
Smittkoppor har ett europeiskt namn - variola. Från latin översätts detta ord som "prickig" eller "kvis". Vaccinprocessen mot koppar kallades "variolering".
Hustrun till den brittiska ambassadören i Konstantinopel, Lady Mary Wortley Montagu, drabbade själv sjukdomen 1715 och lämnade pockmärken på hennes perfekta hud. Senare såg hon hur de i en turkisk by vaccinerade mot koppar - variolering och skrev om detta till sina vänner i ett beundrande brev och berättade hur en specialist arbetade.”En äldre kvinna kommer med ett valnötsskal fylld med det finaste koppkoppmaterialet och frågar vilken ven som ska öppnas för det vaccinerade. Därefter injicerar hon lika mycket ämne i venen som placeras på nålspetsen. " De vaccinerade patienterna hade feber i flera dagar och låg i sängen, men så småningom återhämtade sig och förblev säkra och sunda, konstaterade Lady Montagu.”De har sällan pockmarks i ansikten,och efter åtta dagar känner dessa människor lika bra som före sjukdomen. " Enligt henne genomgick tusentals människor ett sådant förfarande varje år, och sjukdomen i regionen innehöll. "Tro mig, jag är ganska nöjd med säkerheten i ett sådant experiment," skrev Lady Montague, "eftersom jag tänker testa det på min kära son." Hennes son har aldrig haft koppar.
Kampanjvideo:
Under åren och århundraden som har gått sedan Lady Montague undrade över effektiviteten av vaccination har vi gjort otänkbara upptäckter i biologi och epidemiologi av infektionssjukdomar. Men COVID-19-pandemin har många mysterier för oss. Varför spridde den sig, som en stäppeld, i Italien, som ligger tusentals kilometer från det ursprungliga centrumet av Wuhan, medan Indien fortfarande sparar? Vilka djur överförde infektionen till människor?
Men det finns tre frågor som förtjänar särskild uppmärksamhet, eftersom svaren på dem kan förändra alla våra isolerings-, behandlings- och omvårdnadsåtgärder. För det första, vad lär oss den ursprungliga infektionen "kurva" oss? Kan vi kvantifiera den ökade risken för infektion på grund av personer som får höga doser av viruset? För det andra, finns det ett samband mellan den initiala dosen av viruset och svårighetsgraden av sjukdomen? Och för det tredje, finns det kvantitativa indikatorer på hur viruset beter sig i kroppen av en infekterad person? När toppar viral belastning? Hur växer och minskar det? Detta skulle hjälpa till att förutsäga svårighetsgraden av sjukdomen och graden av infektionsförmåga hos andra.
Vi befinner oss nu i de tidiga stadierna av en pandemi och vi mäter spridningen av viruset bland människor. Men när frekvensen av pandemin ökar kommer vi också att behöva studera viruset i människokroppen.
Eftersom informationen är knapp, tvingas de flesta epidemiologer att simulera spridningen av det nya koronaviruset som om det var ett tvåkomponentfenomen: en person är antingen i risken för infektion eller inte, han är antingen smittad eller inte, vi har symtomatiska patienter eller bärare utan symptom. Washington Post publicerade nyligen en slående online-simulering av människor i en stad som prickar rör sig fritt i rymden. De oinfekterade avbildades i grått, de infekterade i rött (sedan förändrades det till rosa när de fick immunitet). Varje gång den röda pricken rörde den grå pricken överfördes infektion. Utan störningar blev hela prickfältet gradvis från grått till rött. Social distansering och isolering hindrade prickarna från att röra och bromsade ned den röda skärmen.
Sådan var bilden av virusets spridning bland befolkningen - en slags fågelperspektiv. Detta kan ses som ett tvåpositionsfenomen. Som läkare och forskare (på universitetet studerade jag viral immunologi) ville jag veta vad som händer i prickarna, hur många virus finns i en eller annan röd prick. Hur snabbt återger de sig vid denna punkt? Vilket är förhållandet mellan kontakttid och risk för infektion? Hur länge förblir en röd prick röd, det vill säga hur förändras en persons infektivitet över tid? Och vad är allvarligheten av sjukdomen i båda fallen?
Vad vi vet om andra virus, inklusive sådana som orsakar AIDS, SARS och smittkoppor, antyder en mer komplex bild av sjukdomen, dess utvecklingshastighet och inneslutningsstrategier. På 1990-talet, när forskare lärde sig att mäta mängden HIV i patientens blod, uppstod ett tydligt mönster. När en person har smittats ökar antalet virus i kroppen till en nivå som kallas "toppen av viremia." Patienter med den högsta toppvirussen är mest allvarligt sjuka och minst kan motstå virusinfektion.
Ännu mer berättande än den maximala virala belastningen var den så kallade stopppunkten. Detta är den nivå på vilken antalet virus hos den infekterade personen stabiliseras efter initial tillväxt. Denna punkt representerar en dynamisk balans mellan viruset och dess bärare. Människor med en hög stopppunkt tenderar att få AIDS snabbare; människor med låg precision stoppar ofta mycket långsammare. Den virala belastningen, som är en kontinuerlig process, inte ett binärt värde, hjälper till att förutsäga sjukdomens natur, förlopp och smittsamhet. Naturligtvis har varje virus sina egna egenskaper, och HIV har funktioner som gör den virala belastningen särskilt avslöjande: detta virus orsakar kronisk infektion, och det riktar sig specifikt till immunsystemets celler. Men liknande mönster observeras i andra virus.
Ur immunologins synvinkel är det inte förvånande. Om vårt system kan bekämpa reproduktion av virus med en viss effektivitet - på grund av ålder, genetik och andra indikatorer på styrkan av immunitet - har vi en låg stopppunkt. Eller kanske kommer den lilla initiala kontakten med smittkällan, till exempel när barn ges en tic, också att stopppunkten blir låg? När immunsystemet drabbas svagt är det troligtvis en bättre chans att kontrollera patogenen. Men om du har ett stort antal kontakter och en hög dos kan en snabbt multiplicerande inkräktare bli fast förankrad i din kropp och göra det svårare för immunsystemet att hantera den.
En mycket original studie av förhållandet mellan intensiteten av kontakt med en viral källa och människokroppens mottaglighet för infektion utfördes av ett team från V. I. Fred Hutchinson och Washington University Seattle. År 2018 anslöt sig en epidemiolog och statistiker med namnet Bryan Mayer till ett team av läkare och biologer som undersökte ett problem som då verkade nästan omöjligt att lösa.
Meyer, trettiofem eller så, är en mild man som formulerar sina tankar med precision. Han väljer sina ord noggrant, talar långsamt, i långa meningar.”I mina studentår var jag intresserad av frågan om dosen av ett virus eller patogen,” sa han till mig. "Men problemet är att den initiala dosen ofta är omöjlig att fixa, eftersom vi bara vet att en person har blivit smittad efter att han har smittats." De flesta infektionssjukdomar kan endast ses i backspegeln: när den sjuka personen blir patienten har detta kritiska infektionsmoment redan gått.
Men forskarna fann en ovanlig källa till material att studera. Det var en grupp unga mödrar och deras barn från huvudstaden i Uganda, Kampala. Flera år tidigare undersökte barnläkaren Soren Gantt och ett team av läkare dessa kvinnor och bad dem ta munpinnar i ett år. Vattpinnen undersöktes av läkare för att bestämma mängden HHV-6-virus i vattpinnen, som vanligtvis överförs via orala sekretioner från mamma till bebis efter födseln, vilket orsakar feber och ett rött utslag i hela kroppen. De kunde nu förstå hur mängden virus som överförs eller kontakten "dos" påverkar sannolikheten för infektion hos ett nyfött barn. Gant, Meyer och deras kollegor har redan från början utvecklat ett sätt att titta på dynamiken i viral överföring från person till person."Våra data har bekräftat att det finns en koppling mellan dos och svar i överföring av HHV-6," sade Meyer. "Ju mer virus du får, desto mer troligt är det att du infekterar andra." Han lyckades vända bakspegeln i motsatt riktning i epidemiologin.
Men det finns en annan aspekt av överföringen av viruset och sjukdomen: svaret från värdens immunsystem. Virusattacken och försvaret av immunsystemet är två motsatta krafter som ständigt konfronterar varandra. Den ryska immunologen Ilya Mechnikov, som arbetade i början av 1900-talet, kallade detta fenomen en kamp (Kampf) i tyska utgåvor av hans verk. Mechnikov föreställde sig en ständig kamp mellan bakterier och immunitet. Under denna kamp fångade och förlorade sidorna territorier. Vad är den totala "överflöd" av mikrobiell närvaro? Vilka funktioner hos värden (genetik, tidigare kontakter, tillstånd av immunitet) begränsar invasionen av mikrober? Och en sak till: i vilken riktning lutar den ursprungliga balansen - mot viruset eller mot dess bärare?
I detta avseende uppstår en andra fråga: när "dosen" av virus är större, blir sjukdomen allvarligare? Det är omöjligt att radera från minnet bilden av den 33 år gamla kinesiska ögonläkaren Li Wenliang, som först hörde larmet om COVID-19, under de sista dagarna av sitt liv. På bilden ser vi en man med ett spolat ansikte, svettas rikligt, andas genom masken med svårigheter. Och så var det den oväntade döden av den 29-åriga läkaren Xia Sisi från ett Wuhan-sjukhus, far till en tvååring. Enligt The Times älskade läkaren Sichuan hogo (även kallad en kinesisk samovar). En 29-årig sjuksköterska från Wuhan blev så allvarligt sjuk att hon började hallucinationer. Senare sa hon att hon "gick längs kanten av döden."
Är inte svårighetsgraden av sjukdomen hos dessa ganska unga människor, som i teorin var tvungna att drabbas av mild Covid-19 - som en förkylning - med mängden virus de fick i början? I USA blev minst två läkare som var i frontlinjen i kampen mot pandemin mycket allvarliga. En av dem, från Washington State, är i hans tidiga fyrtiotal.
Baserat på tillgängliga data från Wuhan och Italien kan man säga att dödsfallet bland läkare inte är högre än bland andra. Men varför finns det ett oproportionerligt stort antal sjukvårdspersonal som lider av den allvarligaste formen av sjukdomen? "Vi är medvetna om den höga dödligheten bland äldre," berättade infektionssjukdom och vaccinolog Peter Hotez från Baylor College of Medicine till CNN. "Men av skäl som vi inte förstår, har hälsovårdspersonal som arbetar direkt med patienter allvarlig risk för allvarlig sjukdom, trots deras unga ålder."
Forskning om andra virus är suggerande. I djurmodeller av influensa kan infektionshastigheter kvantifieras exakt. Möss som fick höga doser av vissa influensavirus blev sjuka än andra. I olika influensastammar varierar dock beroendet av sjukdomens svårighetsgrad av dosen kraftigt. I detta avseende är en studie intressant. Med en hög initial viral belastning av syncytialt andningsvirus, vilket kan orsaka lunginflammation, särskilt hos spädbarn, var sjukdomens svårighetsgrad inte särskilt hög. En annan studie säger dock att denna länk är uppenbar hos småbarn som är mest utsatta för tillståndet.
De få data som vi har om coronavirus indikerar att denna sjukdom utvecklas enligt samma mönster som influensan. 2004 undersökte ett team av forskare från Hong Kong koronaviruset, vilket orsakar atypisk lunginflammation och är relaterat till koronaviruset som orsakar Covid-19. De fann att med en högre initial viral belastning (mätt med mängden virus i nasopharynx), är andningssjukdomen allvarligare. Nästan alla SARS-patienter som var inlagda med låga eller oupptäckbara koncentrationer av viruset i nasopharynx lever fortfarande två månader senare. Bland de med det högsta innehållet var dödligheten 20-40%. Detta mönster kvarstår oavsett patientens ålder, andra sjukdomar och så vidare.
Studier av hemorragisk feber i Krim-Kongo, som är en akut viral infektion, har lett till liknande slutsatser: ju mer virus en patient har vid sjukdomens början, desto mer troligt är det att de dör.
Den kanske starkaste kopplingen mellan intensiteten av kontakt och svårighetsgraden av efterföljande sjukdom finns i mässlingsstudier. "Jag vill betona att mässling och COVID-19 är olika sjukdomar orsakade av olika typer av virus med olika egenskaper," berättade Rik de Swart, en virolog vid Erasmus University, Rotterdam.”Men mässling har ett antal tydliga indikationer på att sjukdomens svårighetsgrad är relaterad till dosen av viral exponering. Ur immunologisk synvinkel är detta logiskt, eftersom interaktionen mellan viruset och immunsystemet är en ras mot tiden, en ras mellan ett virus som hittar tillräckligt många celler för att reproducera sig själv, och ett antiviralt svar som syftar till att förstöra viruset. Om du ger viruset ett försprång med en stor dos, kommer viremiens topp att vara högre, viruset sprids mer, infektionsgraden blir högre och sjukdomen blir svårare.
Rick de Swart berättade om en studie från 1994 där forskare gav apor olika doser av mässlingviruset och fann att en högre infektiös dos ledde till en tidigare topp i viremi. Av människan, tillade de Swart, kommer de mest övertygande bevisen från studier i centrala Afrika. "Om du drabbas av mässling genom kontakt med din familj - och hemma är densiteten och dosen högst eftersom du kan sova i samma säng med ett infekterat barn - är det mer troligt att du blir allvarligt sjuk," sade han. "Om ett barn smittas på lekplatsen eller genom oavsiktlig kontakt är sjukdomen vanligtvis mindre allvarlig."
Jag diskuterade denna funktion av infektionen med Harvard-virolog och immunolog Dan Barouch, vars laboratorium utvecklar ett vaccin mot coronavirus som orsakar COVID-19. Han berättade för mig att experiment på makaker studerar förhållandet mellan den initiala smittsamma dosen av en viral ympning och mängden virus i lungutsöndringar i ett senare skede. Han tror att det finns en sådan koppling. "Om vi överför denna logik till en person, bör vi förvänta oss en liknande anslutning," sade Baruch. Och det är ganska logiskt att en stor dos av viruset ska öka svårighetsgraden av sjukdomen och orsaka snabbare inflammatoriska processer. Men hittills är det bara antaganden. Förhållandet mellan den initiala viraldosen och sjukdomens svårighetsgrad har ännu inte identifierats.
För att besvara den tredje frågan - är det möjligt att spåra koncentrationen av coronavirus hos en patient på ett sådant sätt att förutsäga sjukdomsförloppet - här måste vi göra mer kvantitativa studier och beräkningar av sars-CoV-2 hos patienter. I en studie i Tyskland mätte forskare viral belastning från munpinnar som de tog från människor med och utan symtom. Till en början hade asymptomatiska patienter en något högre koncentration av viruset än de som blev sjuka. Detta var ett intressant resultat. Men vid den tiden genomfördes studien på bara sju patienter. Sandra Ciesek, chef för Institutet för medicinsk virologi i Frankfurt, berättade för mig att när prover togs från fler patienter började skillnaden mellan de två grupperna släta ut. "Vi vet inte förhållandet med utstryk",Hon sa.
Problemet med att mäta viral belastning från utstryk är att föranalysfaktorer som hur utstrykningen togs, tillade hon. Även små skillnader i provtagningsmetoder kan påverka sådana analyser avsevärt.”Men det kan mycket väl finnas en koppling mellan koncentrationen av viruset och svårighetsgraden av sjukdomen,” avslutar Cizek.
Virolog Joshua Schiffer från Fred Hutchinson Center, som var medförfattare av HHV-6-virusstudien, rapporterar att strängare svabbtekniker för en rad andningsvirus ger konsekventa och tillförlitliga kvantitativa resultat, och att koncentrationen är förenlig med symtom och utveckling. sjukdom. Forskare från både universiteten i Hong Kong och Nanchang publicerade ett dokument på webbplatsen för The Lancet Infectious Diseases i mars, som rapporterade att koncentrationen av viruset i vattpinnar från nasopharynx taget från en grupp allvarligt sjuka Covid-19 i genomsnitt var 60 gånger högre än hos patienter. med en mild form av sjukdomen.
När viruset fortsätter att svepa planeten som en virvelvind kommer vi att hitta fler och fler svar på frågor om hur intensiteten av infektionen och den efterföljande koncentrationen av viruset korrelerar med förloppet av COVID-19-sjukdomen. Vi kommer att komplettera fågelperspektivet med en inre look. Hur kommer denna kunskap att förändra hur vi behandlar patienter, hur sjukhus fungerar och hur människor beter sig?
Låt oss börja med förhållandet mellan infektionshastighet och infektion. Tänk ett ögonblick på hur vi ser de som arbetar med strålning. Med hjälp av dosimetri mäter vi den totala strålningsdosen och ställer in tröskelvärden. Vi vet redan hur viktigt det är för läkare och sjuksköterskor att begränsa kontakten med coronavirus med skyddsutrustning (masker, handskar, klänningar). Men när det gäller de medicinska arbetarna som är i frontlinjen i kampen mot COVID-19-pandemin, särskilt där det inte finns tillräckligt med skyddsutrustning, kan vi övervaka den totala dosen av viruset som de får, skapa virala dosimetrimetoder så att en person undviker flera kontakter med extremt smittsamma patienter.
Om vi upprättar ett samband mellan dos och svårighetsgrad påverkar detta i sin tur hur vi tar hand om patienter. Om vi lär oss att identifiera de infekterade som fick en stor dos av viruset på grund av att leva tillsammans eller kommunicera med flera sjuka familjemedlemmar (kom ihåg Fusco-familjen från New Jersey, där fyra personer dog) eller på grund av kommunikationen av en hälsoarbetare med flera allvarligt sjuka patienter, genom att göra detta Innan de visar symtom kommer vi att kunna förutsäga sjukdomens svårighetsgrad och behandla sådana människor som en prioritet vid brist på medicinska tillgångar och läkemedel, så att de återhämtar sig snabbare och inte blir allvarligt sjuka.
Slutligen kan vård av COVID-19-patienter förändras om vi börjar övervaka mängden virus. Dessa parametrar kan mätas med mycket billiga och tillgängliga laboratoriemetoder. Föreställ dig en tvåstegsprocess. Vi identifierar först den infekterade personen och bestämmer sedan koncentrationen av viruset (viral belastning) i sekreten i näshålan och i andningsorganen, särskilt hos patienter som kan behöva den mest intensiva behandlingen. Genom att korrelera koncentrationsdata och behandlingsåtgärder med resultat, slutar vi med olika behandlings-, abstinens- eller isoleringsstrategier.
Denna kvantitativa strategi är också tillämplig i kliniska prövningar. Kliniska prövningar av läkemedel är vanligtvis mer informativa när de utförs på patienter som ännu inte är kritiskt sjuka. När ämnet kommer till detta kan det vara för sent att behandla honom. Och om en sådan patient övervakas inte bara för symtom, utan också för den virala belastningen, kommer effektiviteten hos ett visst läkemedel i olika studier att vara lättare att jämföra och dessa jämförelser blir mer exakta.
Vi kommer också att behöva identifiera personer som har återhämtat sig som har utvecklat immunitet mot sars-CoV-2 och som inte längre är smittsamma. Sådana människor måste uppfylla två krav: de måste garanteras vara fria från smittsamhet och de måste ha tecken på stabil immunitet i blodet (detta kan lätt bestämmas genom ett antikroppstest). Som kineserna som kämpade smittkoppor under 1100-talet upptäckte är sådana människor, särskilt bland hälsoarbetare, särskilt värdefulla för medicin: om deras immunitet inte försvinner kan de ta hand om de allvarligaste patienterna utan rädsla för infektion.
Min kliniska praxis är inom området onkologi. Inom mitt område är mätning och kvantifiering väsentlig. Det är nödvändigt att bestämma tumörens storlek, antalet metastaser, den exakta mängden reduktion av den maligna massan efter kemoterapi. Vi pratar om "riskstratifiering" (dela patienter i kategorier beroende på hälsotillståndet) och om "responsstratifiering" (dela patienter i kategorier beroende på deras svar på behandling). Jag kan spendera en halvtimme eller mer med varje patient, berätta för honom om risker, förklara hur remission mäts och noggrant utveckla en klinisk plan.
Men pandemin går hand i hand med panik. Världen är i kaos. Italienska läkare ger IV: er på provisoriska ställningar till patienter som ligger på provisoriska sängar i snabbt organiserade avdelningar. Under dessa omständigheter verkar mätning av viral belastning otroligt och omöjligt. Men krisen kräver att vi stratifierar och bedömer risken samt utnyttjar knappa och snabbt försvinnande resurser på ett effektivt sätt.
Termen "epidemiologi" kommer från orden "epi" och "demos" - "över människor." Det här är vetenskapen om generalisering, vetenskapen om uppsättningar. Men det fungerar mest effektivt när det håller i takt med medicinen, enhetens vetenskap.
På morgonen som jag besökte Shitala-templet i Calcutta, tillhandahöll denna gudinna från tidigare epidemier som förstörde hela nationer personliga tjänster till en mamma som förde ett barn vars temperatur inte hade sjunkit på en vecka. För att få överhanden i kampen mot COVID-19 är det mycket viktigt att spåra virusets väg genom befolkningen. Men det är lika viktigt att studera utvecklingen av sjukdomen hos varje enskild patient. Man blir många. Båda måste räknas, för båda är viktiga.
Siddhartha Mukherjee