Sergei Medvedev: När jag var barn och ung, minns jag hur tidningarna ständigt trumfade: något håller på att hända när det mänskliga genomet dekrypteras, när alla dessa block och tegel blir tydliga … Och nu har mänskligt genom avkodats - vad är nästa? En vetenskap som kallas "bioinformatik" visas. Vad det är? Är det avkodade mänskliga genomet ett slags konstruktör, Lego, från vilket människoliv skapas? Vår gäst är Mikhail Gelfand, bioinformatiker, chef för masterprogrammet "Biotechnology" på Skoltech, biträdande direktör för Institutet för informationsöverföringsproblem vid Ryska vetenskapsakademin.
Mikhail Gelfand: Jag är också professor vid fakulteten för datavetenskap vid Högskolan för ekonomi och vid fakulteten för bioingenjörer och bioinformatik vid Moskva State University.
Som jag förstår det finns det tre miljarder bokstäver i genomet. Vi vet koden - vad kan vi göra med den här koden? Detta är en slags livsbok, kan vi nu laga en människa, en homunculus från ett provrör?
- Detta är livets kokbok i den meningen att livet kan reproducera sig enligt recepten i denna bok. Vi vet inte hur, vi är dåliga kockar i den meningen.
I allmänhet är denna metafor för att dechiffrera och läsa genomet inte särskilt framgångsrik, eftersom avkryptering förutsätter förståelse, och hittills förstår vi ganska dåligt. Vi lärde oss att reproducera DNA-ärftmolekylen som fanns i en levande cell, och sedan i ett provrör, i en dator, vet vi i vilken ordning dessa bokstäver kombineras i denna molekyl. Men att förstå betydelsen är något annorlunda.
Bioinformatik framträdde som en oberoende vetenskap exakt när biologi gradvis började förvandlas från en vetenskap som arbetar med separata objekt till en vetenskap där det finns mycket data. Just nu blir det nödvändigt att lagra, förstå, analysera dessa data och göra något med dem.
Det här handlar om vilka år?
1977 utvecklade de metoder för att bestämma DNA-sekvensen (jag säger specifikt: inte "avkodning", utan "bestämning av sekvensen"). Bioinformatik började dyka upp, tydligen, i början av 80-talet. Jag var väldigt lycklig: när jag tog examen från universitetet 1985 fanns det ett så underbart fält där det inte fanns behov att lära sig någonting, det började från grunden, du kunde bara ta det och göra det. Detta är mycket sällsynt i historien.
Kampanjvideo:
Använder det mer matematiska metoder?
- Metoderna i den är matematiska i följande mening: du måste tänka. På vissa platser finns det vackra algoritmer, vacker statistik, men i princip är matematiken där ganska trivial, det finns inga matematiska trollstavar där. Du behöver en skicklighet för att komma ihåg en massa saker och försöka förklara det på olika sätt, och den andra färdigheten är att ställa enkla frågor. I detta avseende var matematikutbildning mycket användbar för mig, inte så mycket, kanske, utbildning, som kommunikation med min farfar Izrail Moiseevich Gelfand, som var en matematiker och arbetade mycket i experimentell biologi.
Nu registreras genomet, sekvensen bestäms - vad kan vi göra av det här? Jag hörde att det finns en ny teknik: vi kan ta någon genkedja och fixa den, sätta in en bra i stället. Det vill säga, kan vi arbeta med dessa brev?
- CRISPR är en genteknik, en av de mycket avancerade, mycket moderna teknikerna som gör att du kan göra mycket exakta och specifika manipulationer.
Människor fick bara fler möjligheter. I princip visste människor hur man skulle infoga och ta bort gener innan, det var bara svårare experimentellt, inte några manipulationer var tekniskt genomförbara. Nu har verktyget utvidgats. Det var möjligt att bygga hus, som i Sparta, bara med en yxa, och nu finns det också en såg och till och med en pussel, du kan klippa ut några vackra plattband. I detta avseende är den tekniska utvecklingen mycket stor, men hittills inte mycket meningsfull. Vi förstår vissa saker: att det finns en enkel monogen sjukdom där en enda gen bryts - det är uppenbart att om du fixar det kommer du att ha ett normalt embryo.
Och det här behandlas redan?
- Nej, det botas inte, du kan inte manipulera mänskliga embryon - det är helt enkelt förbjudet enligt lag.
Men som jag förstår det rör det sig. I England tillät de - med embryon upp till 11 dagar …
- I Kina kommer de inte ens fråga någon. Du kan inte bromsa isbanan genom att placera sköldpaddor under den: du är ledsen för sköldpaddorna, men isbanan är tom. I denna mening kommer det naturligtvis att röra sig, men mänskligheten måste förstå det. Detta är en riktigt allvarlig sak som behöver reflekteras.
Hon är inte den första. När gentekniken just började i mitten av 70-talet, när det blev tydligt att genom kunde manipuleras (då fortfarande bakteriell), fanns det redan ett allvarligt problem: de var till exempel rädda för att de av misstag skulle göra någon superbug och det skulle äta alla. Det var speciella konferenser där regler utvecklades för vad vi gör och vad vi inte gör. Varje ny uppsättning verktyg utvidgar möjligheterna, ökar ansvaret och det måste förstås.
Ställer upp etiska frågor …
- Och om vi pratar om bioinformatik och återgår till det du frågade så finns det en något annorlunda historia. Det finns två aspekter på det. Det visade sig att vi kan besvara en hel del klassiska biologiska frågor helt enkelt på en dator.
Jag gör mycket genomik av bakterier. Det finns många bakterier med vilka ett experiment gjordes i deras liv, nämligen genomgick sekvensen av genomet. Vi vet ganska mycket om dem: vad de äter, vad de inte kan äta, hur de andas, vad de behöver lägga till miljön, utan vilka de inte kan överleva, men inte kan göra det själva, och så vidare.
Hur mycket enklare är bakterien genom jämfört med det mänskliga genomet?
- Det är inte så kritiskt. Vi delar 30% av generna med E. coli. När det gäller antalet gener är en typisk bakterie tusentals och en person 25 tusen.
Vet du helt vilken gen som är ansvarig för vad i bakterier?
- Inte helt, men vi vet mycket.
Mycket mer än en person?
- I procent - naturligtvis.
Den andra saken som har dykt upp (och detta, återigen, är relaterad till teknologisk utveckling inom experimentell biologi) och kräver förståelse inom bioinformatik, är att vi kan titta på en cell som helhet. En klassisk sak: en doktorand studerar ett visst protein, han känner partnerna till detta protein, han vet hur detta protein interagerar med DNA, om det interagerar med det, han vet när genen i detta protein är på och när den är avstängd. Detta är en så fullständig avhandling, flera vetenskapliga artiklar om ett protein. Och sedan visas metoder som låter dig svara på samma frågor för alla proteiner på en gång. För första gången har vi en integrerad bild av hur cellen fungerar; hon är nu väldigt ofullkomlig.
Det finns ett protein som är okänt för dig, men du kan förutsäga genom att titta på dess genom …
- Det här är två olika frågor. Vi kan förutsäga proteinernas funktioner utan att göra några experiment med dem. Detta är en vacker bioinformatik baserad på alla slags evolutionära överväganden.
Baserat på hans genprofil?
- Protein är vad som är kodat i en gen, så det är bättre att prata om en gen: baserat på vem denna gen är bredvid, vem detta protein ser ut från åtminstone lite känt, hur det regleras när det slås på och stängs av.
Samma sak kan man göra om en person?
- Det är svårare. Tekniskt kan du.
Titta på genomens person på embryonisk nivå och säg: ett geni kommer att växa eller Down kommer att växa
- Det här är en historia om att proteinets funktion i allmänhet är okänd, ingenting var känt om det alls och vi kan förutsäga det. Och det du pratar om är en välkänd uppsättning proteiner, men med vissa variationer - det är en lite annorlunda historia.
Människan består av kända proteiner
- Delvis känd, delvis inte. Det visade sig att vi har mycket heterogen information om hur cellen fungerar. Informationen är mycket ofullkomlig, varje litet faktum kan lätt visa sig vara fel, men i det samlade är de fortfarande korrekta. Och utifrån detta kan man försöka beskriva cellen i sin helhet.
Molekylärbiologi har länge blottat av filosofer för att vara en reduktionistisk vetenskap. Här tittar du på elefanten i delar: någon studerar benet, någon - svansen, någon - bagageutrymmet och ingen komplett bild läggs till. Nu börjar det ta form för första gången. Ett av de paradoxala resultaten av detta är att vår kunskap och förståelse i absolut mening ökar mycket snabbt. Framstegen inom biologi är fantastisk: vi vet mycket mer än vi visste för 10 eller 20 år sedan, inte ens många gånger, men beställningar av storleken mer.
Men okunnighetsområdet växer ännu snabbare. Det vill säga, vår relativa kunskap minskar, enligt min mening, eftersom det blir uppenbart att det finns så öppna ytor för vilka för tio år sedan helt enkelt inte tänkte oss att detta skulle kunna hända. Och nu ser vi att det är det, men vi vet inte vad vi ska göra med det. Det här är väldigt coolt.
Det är klart vem Down kommer att bli: en extra kromosom. Men vem som kommer och vem kommer inte att vara ett geni, vi vet inte hur vi ska förutsäga och tacka Gud. Vi är inte ens bra på att förutsäga tillväxt.
Den här informationen samlas inte in?
- Självklart.
Är det till exempel möjligt att jämföra en persons beteende, sin profil på sociala nätverk med sin genetiska profil?
”Jag vet inte om det, men de psykologiska egenskaperna bestäms delvis av genomet, och de kan förutsägas lite.
Dels genom genomet, delvis av samhället
- Samhälle, vissa livsförhållanden … I genetik är detta en utvecklad sak, du kan kvantifiera bidraget från genetiska faktorer till en viss egenskap. Låt oss ta en - mig. Jag har samma genom i alla celler, men mina celler är olika.
Det är, vid någon tidpunkt, förstår genomer vilken cell att utvecklas till?
- Vid någon tidpunkt inser cellen att den måste bli föregångaren till epitelet eller nervsystemet, levern eller något annat. Efter de första uppdelningarna är alla celler lika, generna i dem fungerar på samma sätt och sedan börjar de arbeta på olika sätt. Det viktigaste är egentligen inte själva generna: jag och schimpanser har 50% av proteinerna samma, och de som är olika skiljer sig åt med en bokstav.
Det vill säga frågan är, var är programmet som vid någon tidpunkt säger cellen att den ska utvecklas till en person eller en schimpans och i en person - till hjärnan eller levern
- Det är på samma plats, i generna, men det viktigaste är inte generna själva, utan hur de slås på och av. Och det här är det mest intressanta som händer inom biologin nu.
Finns det ett program som slås på och av?
- Säker. Detta är välkänt i fruktflugor. Drosofila är enkel, dess embryo är också enkelt … Nej, Drosofila är komplex, men de tidiga stadierna i dess utveckling är mycket väl beskrivna exakt kvantitativt på modellnivå. Till exempel kan du förutsäga resultaten av mutationer. Det finns mutationer när fruktflugor växer ett ben istället för en antenn. Samtidigt är det känt i vilken gen mutationen bryts, och detta kan modelleras - hur förfädercellerna gör misstag.
Kan det fixas med ny teknik?
- Det är möjligt, men bara i embryot. När ett ben eller ett extra par vingar har vuxit kan du inte fixa det.
Vad kan detta ge i praktisk mening? Låt oss säga att det som alla är intresserade av är att bekämpa cancer … Med denna fantastiska CRISPR-teknik verkar kineserna försöka bekämpa lungcancer. Som jag förstår det, i denna teknik tar en bakterie, när den ser ett fragment av trasigt DNA, en bit från en frisk bakterie och ersätter den trasiga kedjan med en frisk
- Ja, bara en intressant fråga, vad händer med en frisk bakterie … Nej, inte så. CRISPR / Cas-system är bakteriell immunitet, något annorlunda. När ett virus infekterar en bakterie, om det inte har tid att döda den, börjar ett krig där, viruset byter vissa bakteriesystem, bryter det bakteriella genetiska programmet och byter bakterien till produktion av nya virus. Egentligen gör alla virus detta: bakteriell, människa och vad som helst. Det finns ett system som tillåter bakterier, om viruset inte hade tid att döda det redan i början, att skära ut en bit av virusets DNA och använda det som ett prov i nästa attack av samma virus.
Bakterien inokulerar sig själv med detta virus
- På ett sätt, ja. Och sedan visade det sig att det finns ett protein som kan klippa en bit och medvetet sätta in det någonstans, och du kan använda samma enzym för gentekniska ändamål.
Jag förstår inte riktigt om sådan cancerterapi: när du har miljarder celler, hur ska du bygga rätt system i var och en av dem? Jag förstår inte hur jag tekniskt ska göra detta. Detta kan göras för att behandla genetiska defekter i det embryonala stadiet, när det finns en cell.
Med cancer är historien lite annorlunda, det är verkligen en väsentlig framsteg. Det blev tydligt att det vi tog för samma sjukdom faktiskt är på molekylnivå - olika sjukdomar, och målen för terapi borde också vara olika. Cancer klassificerades ursprungligen helt enkelt på plats: det var lungcancer, magcancer, hudcancer. Sedan började histologin. När de började titta på tumörens struktur, på vilka celler den består, började diagnoser av typen av "småcellig lungcancer". Sedan började biokemi, de började titta på några markörer, det krossade ytterligare.
Och nu kan vi se vilka mutationer som faktiskt inträffade. Du tar ett prov från en cancertumör och ett prov från samma normala vävnad och ser hur de skiljer sig. De är väldigt olika, eftersom med cancer allt går sönder börjar misstag samlas mycket snabbt. Det finns särskilda termer - "förare" och "passagerare": några av dessa misstag är passagerare, de hände av en slump, och vissa var förare, de ledde faktiskt till återfödelse.
Det finns helt praktiska saker, eftersom det till exempel är uppenbart att vissa cancerformer, som ansågs vara en sjukdom, måste behandlas på olika sätt. Omvänt, om du har externt olika cancerformer, men de har samma molekylära uppdelning, kan du försöka använda ett läkemedel som är effektivt mot en mot den andra.
Är det en nedbrytning på genetisk nivå, är någon gen utslagen?
- Antingen utslagen eller omvänt började arbeta för intensivt. Ett typiskt tecken på cancer är när gener som arbetar i embryonstadier börjar arbeta i vuxna vävnader. Dessa celler börjar delas okontrollerat. Ganska många cancerformer är faktiskt återfödelse, nedbrytning tillbaka i tiden.
Jag vill betona direkt: Jag är ingen läkare, jag vet om detta som en biolog och en person som läser lite recensioner. Jag är bara alltid väldigt rädd för att besvikna människor. Det finns alltid en balans mellan framgång i vetenskap och en praktisk fråga - för dem som kommer att behandlas i morgon. Det här är experimentella saker. Det finns ett enda exempel där det fungerade. Men det är uppenbart att det är i denna riktning som allt kommer att hända.
- Om du tittar på den medicinska tillämpningen, ser du att genteknik, genterapi redan pågår? Nu, så vitt jag förstår, visar individuella autoimmuna sjukdomar att en gen är trasig.
- Det är snarare tvärtom en defekt i immunsystemet, ett utslagen immunsystem. De försöker behandla det.
Immunbrist på gennivå?
- Detta beror på immunsystemets detaljer. Där delar cellerna hela tiden, nya kloner visas hela tiden. Även om du har allt bristfälligt, men du har gjort en liten mängd reparerade stamceller, kan de ersätta hela immunsystemet och generera det igen. Detta beror exakt på detaljerna i hur immunsystemet fungerar i allmänhet. I den meningen är hon otroligt plastisk.
Har bakterien skapat någon form av vaccination, immunitet?
- Ja, men det är lite annorlunda. Återigen, när det gäller immunbrist, betyder detta att det inte finns några klasser av celler alls, eftersom genen som är tänkt att fungera när dessa celler mognar bryts. Om du reparerar denna gen för vissa föregångare, kommer de att mogna till dessa celler, och de kommer att ge upphov till hela denna stora immunbild.
Det finns också, som jag förstår det, beräkningsevolutionsbiologi. Kan du gå tillbaka och se genen från den forntida mannen?
- Det här är nästan det mest intressanta. Bioinformatik är inte en vetenskap i samma mening som elektronmikroskopi inte är - det är en uppsättning tekniker. Den vetenskapliga delen av bioinformatik är för det första vad som är förknippat med utvecklingsbiologi, och för det andra är det molekylär evolution, och där kan du göra olika underbara saker.
Vi förstår mycket bättre hur det hände. Våra skillnader från musen börjar i de första stadierna av embryot, och sedan är allt fixat. Samma gener fungerade i något olika kombinationer. Denna dröm om att beskriva djurens mångfald med en förståelse för hur de uppstod går tillbaka till Haeckel. Haeckel jonglerade mycket, som han kritiseras för, men själva idén är mycket korrekt. För att förstå skillnaden mellan en människa och en mus måste man inte titta på en vuxen människa och en vuxen mus, utan i embryon i de första stadierna. Det blir nu riktigt.
Den andra saken: vi förstår vem som är släkt med vem, helt enkelt genom att jämföra genom. Det är uppenbart: ju färre skillnaderna är, desto närmare är relationen. Detta är en mycket enkel idé, den kan algoritmiseras. Våra idéer om utvecklingen av levande saker har förändrats ganska mycket. Traditionellt har svamp alltid studerats vid avdelningen för lägre växter, men i själva verket är svamp inte lägre växter, utan våra närmaste släktingar. Blommor med svamp är kusiner för oss. Det följer av detta att flercellularitet har uppkommit många gånger oberoende, och detta är redan en mycket grundläggande fråga. När du och jag var i skolan fanns det bakterier, då fanns det protosoier, och sedan började protosorna att hålla sig ihop och visade sig vara flercelliga, och sedan delades de flercelliga upp i växter och djur. Det fanns några lägre växter, svamp och högre växter - rosor och smörblommor. Men faktiskt inte så:det fanns många olika encelliga organismer, och i dessa olika linjer av enhjuliga organismer uppstod flercellularitet flera gånger oberoende.
Människan som den högsta formen av flercellularitet?
- Jag vet inte i vilken mening det högsta. Om du tittar på olika vävnader är alla däggdjur till ett pris. Om du tittar på nervsystemets komplexitet måste vi jämföras med bläckfiskar. Men om någon är nöjd med att vara antropocentrisk, då på hälsa, har jag inget emot.
Vår förståelse av mänskligt ursprung har förändrats dramatiskt. I var och en av oss är 2% Neandertal, och det fanns också Denisovans (Denisovans), som ingen visste alls om. Faktum är att i Eurasien för 40 tusen år sedan fanns tre oberoende grenar av mänskligheten, de korsade i alla kombinationer, och vi ser resterna av dessa korsningar i genomet.
Övertar ni alla resterna av det som fanns kvar på parkeringsplatserna?
”Detta är gammalt DNA och analys av modernt DNA från olika människor. Jag tycker att det här är väldigt coolt. Detta snedvrider min bild av världen kraftigt.
Mikhail, du har förundrat oss. 2% av neandertalarna, men det finns mycket gemensamt med svamp, med blommor … Vi pratar verkligen om de kuber som livet ordnas från. Nu, som jag förstår det, kombinerar du dessa kuber i en annan ordning, ser vilka tecken som inträffade i ontogeni och fylogeni, hur embryot från en enskild person utvecklades, hur livet på jorden generellt utvecklades
- Ja. Vi gör det på en dator, och experter gör det i celler.
Vi lever i en härlig tid! Låt oss hoppas att dessa experiment leder till skapandet av läkemedel mot cancer och AIDS
- Egentligen har ett botemedel mot cancer redan skapats.
Jag menar att man förstår handlingsmekanismerna
- Och människor som diagnostiseras med AIDS lever och lever av moderna mediciner.
Frågan handlar inte om läkemedel utan om hur man behandlar den på gennivå. Detta är en ytterligare önskan
Sergei Medvedev