Vi är vana att tänka på oss själva som en färdig produkt. Målet är kanske inte precis vad vi skulle vilja, men det går inte att komma runt det. Från ett befruktat ägg utvecklas vi i processen med sekventiell bildning av celler och vävnader tills vi kommer till den här världen, riva upp oss i skrikande och dreglande. Och från det ögonblicket börjar en lång och vanlig berättelse, som slutar utan tänder, "utan ögon, utan smak, utan allt."
Men denna gamla Shakespeare-historia om vissnande, förfall, förfall och som ett resultat glömska är inte längre en korrekt återspegling av verkligheten. Vi har nu möjlighet att reparera och ersätta skadad vävnad. Jag pratar av personlig erfarenhet. Under de senaste månaderna har jag sett hur en bit av mitt kött som klipptes från min hand förvandlades till en struktur som kallades en "organoid", ett miniatyrorgan. I mitt fall har det blivit det som vissa kallar en mini-hjärna - det handlar om storleken på en frusen ärta och uppvisar många kännetecken för en riktig hjärna som växer i ett intrauterint foster. Jag har sett bevis för att nervceller i sådan vävnad kan avfyra blixtar och skicka signaler till varandra. Det skulle vara för poetiskt att kalla dessa signaler för tankar,men de är "tankens substans".
Mitt kött kan vara något annat om forskare fattade det beslutet. Det kan bli en organoid i njuren eller en struktur som liknar någon del av hjärtat eller bukspottkörteln. Det kan förvandlas till en ljuskänslig vävnad som näthinnan. Baserat på tillgängliga bevis har det fastställts att hon kunde ha blivit ett ägg eller en sperma eller något liknande ett riktigt embryo, början på en levande varelse. Hon kunde bli någon del eller alla delar av "mig". Följaktligen finns det en teknik som gör det möjligt att väcka fantasier och plantera en frestande idé att fuska döden genom att återställa en sjuk organism eller till och med skapa en ny, odlad i ett laboratorium, "för att ersätta" den gamla.
Under 200-årsjubileet för utgivningen av Mary Shelleys roman Frankenstein skulle det vara lätt att föreställa sig allt grotesk, om inte apokalyptiskt. Låt oss säga att vi föreställer oss människor som har blivit beställda i kolvar, som Central Hatchery i Aldous Huxleys dystopiska roman Brave New World. Men mina mini-hjärnor (det finns flera av dem) odlades för en bra sak. De är en del av Create Out of Mind-projektet, finansierat av Wellcome Trust, en oberoende internationell välgörenhetsorganisation, som syftar till att utöka vår kunskap om demens och principerna för att ta hand om dem som lider av det. Forskarna som skapade dessa organeller studerar den genetiska grunden för neurodegenerativa störningar som orsakar demens. Min mini-hjärna kommer att användas i den här studien, vilket innebär att det troligen kommer att göra detkommer en dag att hjälpa till att sänka andras hjärnstopp.
* * *
Det finns djur, såsom salamander, som kan återställa en hel förlorad lem, bestående av många typer av vävnader. Vår mänskliga kropp kan regenerera huden när små sår läker, men annars kan den i bästa fall bara skapa enskilda små "fläckar" av grov ärrvävnad. Men om ett organ misslyckas kan det inte återställas och dör. Vi kan överleva med ett givartransplantat eller med en mekanisk protes. Men växande vävnad för att erhålla olika typer av celler och möjligen, som ett resultat, hela miniatyrorganeller gör det nu möjligt att göra förmågan att regenerera, som till exempel en salamander har, tillgänglig för människor. Dessa tekniker har inte bara en överväldigande potential inom medicin, men de motbevisar också de trosuppfattningar som har bildats genom åren.
Om detta låter hemskt och nedslående, är det bara för att vi inte har internaliserat sanningen som Frankenstein tvingade oss att se in i ögonen på. Denna sanning är att vi är gjorda av materia, och den materien övergår på något sätt och skapar ett sinne som kikar ur sitt skal. Vi vet fortfarande inte var i denna varelse gjord av kött är hans väsen, hans "jag". De nya vetenskaperna om "cellulär omprogrammering" skakar idén om detta som aldrig tidigare - i den form de är inbäddade i mitt medvetande, bokstavligen intuitivt.
I juli förra veckan forskade forskare vid Institute of Neurology vid University College London (UCL) en liten bit mjukvävnad från min högra axel. Detta gjordes under mild lokalbedövning och jag kände ingenting. Ett viktigt inslag i denna biopsi var celler från det subkutana skiktet. De kallas fibroblaster och är de viktigaste "källorna" för bindväv i kroppen. De bildar huden och är nyckelceller involverade i sårläkning. UCL-neurovetenskapsmän Selina Wray och Christopher Lovejoy tog fibroblaster från mig och placerade dem i små petriskålar med röd lösning innehållande näringsämnen som behövs för att celltillväxt ska kunna reproducera.
Kampanjvideo:
Två månader senare kunde jag titta genom ett mikroskop på en fibroblastkoloni som växte från den mörka massan av en bit vävnad i min hand. Dessa långsträckta cellulära strukturer groddar ut ur vävnaden i jämna rader, som om de riktar sig någonstans.
Så hur verkligt nytt var det jag såg? I vår tid är den grundläggande förmågan att odla celler i kultur en konst som länge varit känd. Det bör erkännas att det en gång ansågs vara ett mirakel av särskilt mysterium. När den franska kirurgen Alexis Carrel 1912 först meddelade att han hade odlat”odödliga” celler från ett kycklinghjärtat vävnad, började tidningarna skriva ut sensationella artiklar om att döden inte längre var oundviklig. Dessa sensationella artiklar visade sig vara överdrivna. Men att odla en "mini-hjärna" från celler som tas från min hud är ett helt annat företag än den vanliga odlingen av skördade celler.
Ray och Lovejoy måste förvandla mina fibroblaster i huden till nervceller - hjärnceller. De gör detta i två steg. Först kommer de att förvandla dem till en cell som kan skapa vilken vävnad som helst under utveckling, och sedan rikta dem så att de förvandlas till celler av önskad typ. För att förstå hur detta händer, bör du veta att alla levande celler i människokroppen innehåller samma kompletta uppsättning "instruktioner" - kodade i DNA, som är belägna i 23 par kromosomer och är indelade i sektioner som kallas gener, som var och en fungerar i våra biokemiska processer. specifik funktion. I grund och botten har varje cell samma fullständiga kod som alla andra. Naturligtvis, i en mogen organism, utför olika typer av celler faktiskt olika uppgifter. För detta är olika gener "på" och "avstängda". Det är med en sådan omkopplare som en cell av en typ bildas (hjärna, hud, muskler, leverceller och så vidare), och inte en annan.
Mycket av denna genbyte (eller "reglering") utförs av proteinmolekyler som kallas transkriptionsfaktorer. De är själva kodade i gener: det vill säga genomet innehåller instruktioner för att skapa transkriptionsfaktorer som reglerar det. För att reglera genernas aktivitet skapar våra celler olika transkriptionsfaktorer hela tiden. På grund av detta beter sig olika typer av celler olika. Genom att byta gener kan ett befruktat ägg dessutom förvandlas till en organism som består av många olika vävnader.
De tidigaste cellerna i ett växande embryo, som kallas embryonala stamceller, kan utvecklas till alla typer av vävnader: de sägs vara”pluripotenta”, och vi kan säga att de fortfarande innehåller all sin genetiska potential. Men när embryot förvandlas till ett foster och sedan till ett barn, börjar cellerna differentieras till celltyper med en specifik funktion - hjärta, lever, hjärnceller - på ett organiserat sätt och på rätt plats.
Vi kan störa programmeringen av cellbeteende. Till exempel, när det gäller genterapi, vars mål är att fixa en "defekt" gen genom att lägga till cellerna ytterligare en liten bit DNA som kodar för en normalt fungerande form av den genen.
Men att odla en "mini-hjärna" från vävnad som skärs ur min hand kräver något mer imponerande än att bara "fixa" en del av cellens genetiska instruktioner. Denna process börjar med en fullständig "omstart" av cellens program - troligtvis återställs alla de av / på-omkopplare som definierar cellens specifika syfte. Det visar sig att detta bara kan göras med hjälp av några specifika transkriptionsfaktorer. Ray och Lovejoy infogar gener som kodar och producerar dessa faktorer - små bitar av DNA - i celler som tas från min hand med svaga elektriska fält. Under deras inflytande bildas hål i cellmembranen under en tid genom vilken ytterligare DNA kan glida.
Med hjälp av dessa biokemiska "meddelanden" som Lovejoy och Ray skickade till mina fibroblaster, återvände dessa celler till tillståndet av stamceller, liknande de i ett tidigt embryo, som kan förvandlas till vilken typ av vävnad som helst. De kallas inducerade pluripotenta stamceller. Forskare har fått dem från mänskliga celler sedan 2007. Fram till dess ansåg de flesta experter det omöjligt.
* * *
Den person som ändrade sig om detta problem var den japanska forskaren Shinya Yamanaka. Han arbetade inte inom cellbiologi, utan inom klinisk medicin och förmodligen därför var det lättare för honom att tänka på något otroligt och tänka på om det är möjligt att omprogrammera redan differentierade celler till stamceller.
Redan på 1960-talet gav experiment med grodor de första uppgifterna som indikerade att cellfixering kunde vändas. Den brittiska biologen John Gurdon tog grodaägg, tog bort kromosomer från dem och satte in kromosomer som togs från celler hos vuxna grodor. Dessa ägg kunde, som det visade sig, sedan befruktas och odlas från grodyngel och grodor. Kromosomer, som i vuxna celler reglerades (genom att alla dessa kemikalier slogs på och av) för att utföra vissa funktioner, föreföll tydligen föryngrade inuti äggen, så att de återigen kunde styra tillväxten av alla typer av nya djurvävnader. Denna metod för överföring av kromosomer från vuxna celler användes 1996 för att klona fåren Dolly.
Med tanke på de tidigare framgångsrika resultaten började Yamanaka analysera transkriptionsfaktorerna som producerades i embryonala stamceller. Kanske istället för att ta reda på vad som exakt hände med kromosomerna i differentierade celler, fånga specifika mönster för deras genaktivitet och sedan försöka vända allt detta, räcker det bara att lägga till en ny dos av dessa faktorer för att "övertyga" cellerna att de är stamceller? Denna hypotes verkade spekulativ, men den fungerade. Yamanaka fann att om gener som kodar för några av dessa faktorer lades till differentierade mänskliga celler (i slutändan visade det sig att endast fyra var tillräckliga), återvände dessa celler till ett tillstånd som liknar stamceller.
Tack vare denna upptäckt blev det möjligt att skapa vävnader och eventuellt hela organ i laboratoriet. Om du odlar vävnader eller organ från mottagarens egna celler (säg från fibroblaster i ett vävnadsprov från min hand), kommer det inte att finnas några problem som uppstår på grund av att immunsystemet avvisar donatortransplantationen. Dessutom kunde artificiellt odlade humana vävnader användas för att testa läkemedel för toxicitet - utan att testa dem på djur. Faktum är att djurförsök inte bara ger tvetydiga resultat, de kan inte heller alltid användas, eftersom andra levande organismer inte alltid är lämpliga för att testa ett mänskligt svar.
Den praktiska potentialen med denna upptäckt var enorm. Men förutom detta upptäckte Yamanaka en viktigare sanning. Våra vävnader och kroppar är mer flexibla än vi trodde. Dina mjuka vävnader och ben kan omvandlas till andra typer av vävnader. Ben kan skapas från bröstceller, hjärnan från blodceller. Det blev plötsligt klart att hela oföränderligheten hos människokroppens strukturer ifrågasattes.
Ta dig tid, något ännu konstigare väntar på dig.
* * *
Strax före jul, sex månader efter starten av vårt experiment, visade Ray och Lovejoy mig stamceller från mina fibroblaster. De avlånga formationer som jag såg tidigare har försvunnit. Det fanns nu kompakta kluster av mindre celler i näringslösningsskålen. Med hjälp av molekylära markörer som binder till specifika proteiner och lyser i olika färger när ljus riktas mot dem kunde forskare visa att stamcellsgener nu är påslagna. Den första fasen slutfördes; nästa steg var att tvinga cellerna att förvandlas till neuroner.
Vanligtvis bör stamceller riktas mot att transformeras till en specifik typ av vävnad med hjälp av kemiska utlösare - till exempel genom att lägga till fler transkriptionsfaktorer som är specifika för målcellerna. Men att skapa neuroner är relativt lätt, eftersom de verkar vara standardalternativet: om stamceller i laboratoriet börjar differentiera sig spontant är chansen stor att de kommer att förvandlas till neuroner. Faktum är att jag såg några tecken på detta även i mitt eget vävnadsprov. Här och där kunde man se enstaka celler lossna från det kompakta klustret. Jag märkte att en av dessa ensamma celler började gro - långa, tunna grenar som nervceller har och som vanligtvis slutar i synapser, där dessa nervceller överför elektriska signaler till varandra.
Om dessa inducerade stamceller helt enkelt förvandlades till kluster av identiska nervceller, skulle det finnas liten anledning att kalla de resulterande vävnaderna "mini-hjärnor". Våra hjärnor är inte alls så. De är komplexa strukturer som innehåller flera olika typer av nervceller som producerar elektriska signaler. Andra hjärnceller är inte neuroner - till exempel gliaceller, som hjälper till att strukturera hjärnan och utföra stödjande, skyddande, trofiska och andra funktioner. Det finns också neurala stamceller - delvis differentierade stamceller som är inriktade på att skapa olika typer av hjärnceller som ger hjärnan förmågan att anpassa sig till förändrade omständigheter - och ibland delvis återställa nedsatta funktioner.
Tillsammans med frågan om de olika cellerna i hjärnvävnaden, uppstår frågan om hur de alla fungerar. Hjärnan innehåller olika strukturer och, anmärkningsvärt, replikerar mini-hjärnan några av dem. Denna vävnadsorganisation antyder att nervceller och andra typer av hjärnceller själva "vet" hur man organiserar sig för att bilda hjärnan. Ibland involverar denna cellinriktning cellens faktiska rörelse: celler rör sig runt varandra för att hitta sin rätta plats - vanligtvis bredvid andra celler av sin typ. Men sådan”självmontering” kräver landmärken, och de organ som utvecklas i embryot använder de omgivande vävnaderna som ett system för landmärken. Hjärnceller, till exempel, behöver sådana signaler för att veta var hjärnstammen ska "växa", eller för att skilja framhjärnan från ryggen.
Mini-hjärnan har en viss struktur, men den tar inte riktigt rätt form. Till exempel bildar det medullära rör - men om bara en av dem dyker upp och rör sig ner i ryggraden i en riktig embryonal hjärna för att skapa centrala nervsystemet, bildar mini-hjärnan flera rör slumpmässigt - det är som om det letar efter en ryggrad som inte existerar.
Av denna anledning motsätter vissa forskare med rätta att kalla en nervorganoid en "mini-hjärna". Men om organeller inte är hjärnor i ordets verkliga mening, "gör" de allt de kan för att bli dem. Och forskarna som är involverade i att göra dem kommer sannolikt att skapa strukturer som verkligen är mer hjärnliknande, när de väl har hittat sätt att efterlikna några av "orienterings" -riktningarna i en petriskål.
Min mini-hjärna har ingen sådan fördel - det blir bara en grov skiss av hjärnan. Men på ett eller annat sätt lever han. Och neuroner kan kommunicera med varandra genom att skicka elektriska signaler. Ray planerar att demonstrera detta med hjälp av speciella metoder för att upptäcka utbrott av kalciumjoner som släpps ut vid korsningarna av synapserna, liknande de som ses i vävnaden i den verkliga hjärnan. Jag personligen bryr mig inte om att det här är "tankar". Det som oroar mig mer är att allt som just nu händer i min (riktiga) hjärna är resultatet (så vitt vi vet) av just en sådan process.
Växande organeller som mini-hjärnor utanför kroppen är potentiellt bara det första steget i kroppens regenerering. Förmågan att odla vävnad i laboratoriet verkar användbar och till och med vital - tänk dig en bukspottkörtel som odlas i ett laboratorium från diabetiska celler, men genetiskt "redigerad" och kan producera insulin. Men helt formade organ behöver blodtillförsel, och vi vet inte hur man ska ge det i cellodling i laboratoriet. Och vissa vävnader som odlas i cellkultur, såsom hjärnvävnad eller hjärtmuskel, kan inte bara sättas på plats - de måste integreras helt i befintliga cellsystem. Och vi vet inte heller hur man gör det.
Det är sant att forskare nu studerar möjligheten att odla nya vävnader direkt inuti kroppen. För att göra detta kan man använda samma metoder som används för att omprogrammera celler för att återgå till ett tillstånd som liknar stamcellstillståndet och sedan leda dem till att förvärva nya egenskaper. Denna "omprogrammering in vivo" har redan utförts i experiment på möss - leverceller omvandlas till exempel till bukspottkörtelceller eller hjärtfibroblastceller - till pacemakerceller.
Men tvåstegsprocessen att omvandla en vanlig cell till en stamcell och sedan till en annan typ av cell, föreslagen av Ray och Lovejoy, är fylld med risker om du gör det direkt i kroppen. Stamceller, som kan omvandlas till olika vävnader, kan vara benägna att konvertera till cancerceller. Men, anmärkningsvärt, fann forskare att med rätt kombination av transkriptionsfaktorer och molekylära signaler kunde de "hoppa över" stamcellssteget, det vill säga pluripotenssteget, och växla en typ av mogen cell direkt till en annan. Låt oss säga att skapa nervceller direkt från blodceller. Istället för att försena utvecklingen av celler och sedan starta om deras utveckling i en annan riktning hoppar du helt enkelt åt sidan och byter till en annan typ av vävnad. Djurförsök är uppmuntrandeoch nu är frågan om att genomföra kliniska prövningar på människor i regenerering av skadad hjärtmuskel löst.
Möjligheterna för denna typ av omprogrammering av celler i kroppen är häpnadsväckande. Vår kropp kommer en dag att förvärva förmågan att regenerera - som de salamandrar som återställer sina förlorade lemmar. Områden i hjärnan som skadats av skada eller sjukdom, såsom Alzheimers, kan repareras genom att välja icke-neuronala hjärnceller (såsom gliaceller) och omvandla dem till fungerande neuroner. Och eftersom dessa celler skapas i stället för sin ursprungliga lokalisering är det åtminstone möjligt att de kommer att integreras bättre i det omgivande cellulära systemet. I vilket fall som helst händer detta när hjärtmuskeln omprogrammeras - den dras ihop med resten av hjärtat.
* * *
Förutom de potentiella tillämpningarna inom medicin, antyder dessa upptäckter behovet av att ompröva din förståelse för en levande organism. Om levern kan bli en muskel, blod kan bli en hjärna och huden kan förvandlas till benvävnad, hur ska vi då tänka på vårt dödliga liv och avresa till en annan värld? Naturligtvis kan sår läka, hår kan växa tillbaka - men vi har redan kommit att tro att vi bara har en kropp. Men när celler blir helt mångsidiga och kan anpassa sig är det inte längre helt klart om detta faktiskt är fallet.
Vad är då den mänskliga väsen - det biologiska "jag"? Detta är uppenbarligen inte vad gentestande företag som 23andMe insisterar på att "gör dig till den du är", utan din unika genetiska sekvens. Du har blivit den du bara är på grund av det sätt på vilket denna genetiska sekvens i olika celler var begränsad och selektivt aktiverad: processen att avslöja, tolka och modifiera genetisk information. Tänk på att ditt genom saknar den information som fullständigt definierar "du" med alla dina fyrkanter av unika neurala kopplingar, bildade av oförutsedda omständigheter och upplevelser när du utvecklas och växer.
Har jag verkligen flera "hjärnor" eller åtminstone "hjärnliknande strukturer" nu? Jag vet fortfarande inte hur jag ska relatera till detta. Jag tror att jag i princip skulle kunna skapa ett "extra" hjärta eller lever på detta sätt. Men enligt min mening är hjärnan för bunden till upplevelse, minne, känslor och karaktär för att betrakta något annat organ än mitt eget som behållaren för mitt "jag". Idén om en”andra hjärna” (även om vi bortser från min mini-hjärns extremt”onormala” natur) är inte särskilt tydlig och ger inte mycket mening.
Jag tror att det här är en lättnad. När allt kommer omkring, när dessa organeller har uppfyllt sin roll i Rays forskning, kommer de att kastas bort. Och jag tror inte att jag kommer att känna att någon del av mitt "jag" kommer att försvinna med dem. Det är dock fortfarande konstigt och oroande att observera vad en del av mig, som valts helt slumpmässigt, kan förvandlas till laboratorier i centrala London. Det är svårt för mig att inte komma till slutsatsen att det finns ett slags "meta-me", det vill säga alla vävnader som kan skapas från detta allra första befruktade ägg, som återupplivades i livmodern i oktober 1962 (i mitt fall) … Jag är bara en av inkarnationerna av denna "meta-me". Mina personlighetsgränser verkar vara lite mer suddiga än då.
Vad händer om processen med att odla en mini-hjärna blir ännu mer perfekt redan innan vi kan förse den med blodtillförseln och koordinater för att ordna den i en sammanhängande helhet - innan vi kan skapa något som liknar en fullvärdig hjärna? Just nu är detta rent (ursäkta mig) tankeexperiment: vi har helt enkelt inte möjlighet, än mindre motivation eller moralisk motivering. Men det är verkligen möjligt. Vilken moralisk och ontologisk status skulle en hjärna ha i en petriskål? Om den person vars celler användes för att skapa den dog efter det, skulle de "leva vidare" i petriskålen? Ska vi någon gång ställa oss själva frågan: vem finns där?
Philip Ball
